膳食维生素和矿物质补充剂长期服用的研究进展

孙玉发，吕晓川

(解放军总参谋部警卫局保健处，北京100017)

服用膳食维生素和矿物质补充剂已经成为不少现代人的生活方式之一。人们希望通过服用这些膳食补充剂来改善健康状况、预防疾病。目前尽管有大量的关于复合维生素和矿物质补充剂防病效果和安全性的研究报道，但研究结果仍存分歧。本文就这方面研究进展进行综述。

1 维生素和矿物质补充剂对癌症发生风险的影响

1.1 对前列腺癌发生风险的影响 在美国，目前男性一生患前列腺癌风险约为16%［1］。早期有随机对照临床试验和流行病学调查研究均提示硒和维生素E(Vit E)对前列腺癌具有潜在的预防作用。美国学者进行的一项随机、安慰剂对照临床试验进一步评价小剂量硒或VitE，或两者联合对健康男性是否具有预防前列腺癌的作用。研究共纳入健康男性35 533人，应用双盲方式随机将参与者分成4组(硒组、VitE组、硒+Vit E组、安慰剂组)。在平均随访5.46年时，该研究组提前发布研究结果，认为，单独应用硒或Vit E，或者两者联合应用，在该研究采用的剂量和方式下对健康男性不具有预防前列腺癌的作用［2］。

鉴于上述中期研究结果，该课题组的数据和安全监督独立委员会决定提前结束干预措施，但继续对研究人群进行随访。至2011年5月20日，该委员会再次对试验数据进行分析并公布Vit E与前列腺癌风险的关系。结果:距离上次报告中期研究结果，此次研究增加54 464人的随访，有521例新发前列腺癌。与安慰剂组比较，Vit E组、硒组、硒+Vit E组发生前列腺癌 HR分别为1.17、1.09和1.05。与安慰剂组相比，Vit E组、硒组和硒+Vit E组男性每1000人前列腺癌绝对风险分别增加1.6、0.8 和 0.4［3］。

就复合维生素与前列腺癌风险之间的关系，也有美国学者进行了一项前瞻性研究。该研究于1995和1996年纳入年龄在50～71岁的男性未患癌症者295 344名，通过随访观察研究复合维生素的使用与局限性、晚期和致死性前列腺癌三者的关系。在其后5年的随访中，有10 241名男性发生前列腺癌，其中8 765名为局限性前列腺癌、1 476名为晚期前列腺癌;在随访6年的人群中有179人发生致死性前列腺癌。结果:使用复合维生素虽然与总前列腺癌及局限性前列腺癌发病之间没有联系;但过量使用复合维生素者(每天服用推荐日剂量一次以上)晚期前列腺癌及致死性前列腺癌发生风险增加;过量使用复合维生素者晚期前列腺癌和致死性前列腺癌的发病率分别为143.8/10万人×年和18.9/10万人×年，未使用复合维生素晚期前列腺癌和致死性前列腺癌的发病率分别为113.4/10万人×年和11.4/10万人×年。因此，该研究提示长期过量使用复合维生素增加晚期和致死性前列腺癌的风险。

1.2 对乳腺癌发生风险的影响 最近一篇关于复合维生素服用与乳腺癌发生风险关系的荟萃分析也认为，服用复合维生素与乳腺癌发生之间无显著相关关系。该荟萃分析从27项研究中纳入符合要求者8项，包括5项队列研究和3项病例对照研究，共计355 080名受试者，随访时间范围在3～10年。荟萃分析结果显示，不论是服用复合维生素年限，还是每周服用复合维生素频次，均与乳腺癌发生风险无显著相关关系［4］。

对于服用复合维生素与乳腺癌患者预后的关系也有学者进行了研究。该研究共纳入早期乳腺癌患者2 236例，通过邮寄调查问卷的形式评价癌症诊断前和诊断后复合维生素使用情况。分析结果显示，在校正其他混淆因素后，与始终不服用复合维生素者相比，诊断前后坚持使用者与乳腺癌复发和死亡风险下降有关，但差异无统计学意义;而诊断后开始服用者对预后没有影响。近一步分层分析显示，服用复合维生素同时进食水果和蔬菜多、体育运动多者总体预后相对较好。因此，该研究认为，服用复合维生素联合其他健康促进行为方式一起对改善早期乳腺癌患预后可能有益［5］。

最近有学者对视黄醇、Vit A、Vit C和Vit E与乳腺癌发生风险进行了荟萃分析，并且对可能存在的量效关系进行了估计。结果:对51项研究荟萃分析后显示，与总Vit A摄入量最低组比较，Vit A摄入量最高组乳腺癌发生风险降低17%;在对所有研究进行综合分析时显示膳食Vit A和膳食Vit E摄入量以及总Vit E摄入量降低乳腺癌发生风险均具有显著性，但是，当仅对队列研究进行分析时，这种关系不具有统计学意义。在对所有病例对照研究进行分析时显示总视黄醇摄入量与乳腺癌之间不具有相关关系，而队列研究综合分析结果则显示两者之间存在具有统计学意义的相关关系。但是进一步分析未发现上述任何一种维生素与乳腺癌发生风险之间存在量效关系。该研究认为，总Vit A和总视黄醇摄入量可能降低乳腺癌发生风险，但是其他几种维生素与乳腺癌之间的关系不确定［6］。

1.3 对癌症发生的总体影响 日本学者Hara等发表了一项关于维生素补充剂与日本普通人群癌症和心血管病风险的前瞻性人群队列研究结果。该研究队列共包括了28 903名男性、33 726名女性，根据1990～1994和1995～1998年2次调查，按照维生素服用方式人群被分为不用、曾用、近期使用和一直使用4组。对于癌症发生随访至2006年底，对于心血管疾病发生情况随访至2005年底。结果:随访期间发生癌症4 501例，发生心血管病1 858例。多变量校正分析显示，维生素补充方式与男性癌症风险无关;但曾用和近期使用维生素补充剂的女性癌症发病风险增加，HR分别为1.17和1.24。研究者得出结论:补充维生素方式对男性癌症风险无影响;曾用和近期使用维生素补充剂的女性发生癌症风险升高。但女性这种服用维生素方式与癌症的关系可部分用受试者患病和健康状况不佳解释，因为该试验对此因素未能完全控制［7］。

最近学者Li等报告了一项关于德国人服用维生素/矿物质补充剂与癌症、心血管疾病和总死亡风险关系的研究结果。该研究为队列观察研究，共入选无癌症、无心肌梗死、无卒中者23 943例，平均随访11年。结果:在对危险因素进行校正后，该研究未发现任何一种维生素/矿物质补充剂或复合维生素补充剂与癌症有显著相关关系。但是，基线时服用抗氧化类维生素者癌症和总死亡风险显著减小，HR分别为0.52和0.58;与从不服用补充剂者比较，基线时未服用在随访期间开始服用维生素/矿物质补充剂者发生癌症和总死亡风险显著增加，HR分别为1.74和1.58。该研究认为，服用抗氧化类维生素可能会降低癌症和死亡风险。而观察期间开始服用补充剂者发生癌症或总死亡风险增加可能归咎于“疾病-服药效果”［8］。

2 维生素和矿物质补充剂对心脑血管疾病发病的影响

Clarke等学者对8个大型、随机、安慰剂对照叶酸补充治疗的临床试验进行了荟萃分析，共纳入心血管病高危患者37 485例，共计发生主要血管事件9 326例(其中主要冠状动脉事件3 990例，卒中1 528例，血管重建事件5 068例)，癌症3 010例，死亡5 125例。补充叶酸后可见同型半胱氨酸水平下降25%。在经过平均5年的随访后发现，补充叶酸对主要血管事件无显著性影响;对于血管事件的发生在各入选亚组、整体血管性死亡也未见有显著性影响。该荟萃分析结论认为，旨在降低同型半胱氨酸水平的叶酸补充治疗在5年的观察期间内显示对观察人群的血管事件、总体癌症发生及全因性死亡无显著影响［9］。

在Hara等的研究中分析了膳食维生素与心血管病风险的关系。结果显示:对于男性而言，是否服用维生素和心血管病发病无关;对于女性而言，一直使用维生素补充剂者心血管疾病发病风险降低(HR=0.60)［7］。最近，日本学者 Kubota 等对于膳食中抗氧化维生素(即Vit A、Vit E和Vit C)与心血管疾病死亡的关系研究则提示，在男性中均未发现有显著影响，对于日本女性而言，富含Vit C膳食与心脑血管疾病性死亡存在负相关关系［10］。

德国学者Li等的研究结果则未发现任何一种维生素/矿物质补充剂或复合维生素与心血管疾病发生风险存在相关关系［8］。而Pocobelli等的研究则提示使用复合维生素和VitE与心血管疾病死亡风险降低有关，而VitC与心血管疾病死亡无相关关系［11］。

3 维生素和矿物质补充剂对总死亡风险的影响

最近美国学者的一项研究表明:在老年女性中，数种常用膳食维生素和矿物质补充剂可能与总死亡风险升高有关;与其他许多研究相反，钙剂与总死亡风险降低相关。由于该研究为前瞻性、大样本队列研究，观察时间延续19年，结果发表后在世界范围引起广泛关注。该研究共纳入38 772例老年女性，评估了15种维生素和矿物质补充剂应用与总死亡率间的相关性。受试者分别于1986、1997和2004年自报补充剂使用情况。在自报补充剂使用情况中钙剂、复合维生素、Vit C和Vit E是使用最为普遍的，其中最常见的使用组合为钙剂+复合维生素、钙剂+复合维生素+Vit C、钙剂+Vit C。截至2008年12月31日，共确认15 594例死亡(40.2%)。结果:在多变量校正比例回归模型中，应用复合维生素绝对风险增加2.4%，维生素 B6绝对风险增加4.1%，叶酸绝对风险增加5.9%，铁绝对风险增加3.9%，镁绝对风险增加3.6%，锌绝对风险增加3.0%，铜绝对风险增加18.0%，均与总死亡风险升高相关。应用钙剂则与总死亡风险呈负相关，绝对风险降低3.8%。在独立的短期分析(为期10年、6年和4年随访)中，有关铁剂和钙剂研究结果具可重复性［12］。

最近，法国研究小组关于抗氧化维生素/矿物质补充剂对健康影响的研究则认为，服用补充剂可改善健康状况的看法在该研究中未得到佐证。该研究为前瞻性、安慰剂对照的双盲研究，共调查了8 112名志愿者，在平均(76.0 ±4.2)个月的时间内给予受试者安慰剂胶囊或者是含有Vit C、Vit E、β胡萝卜素、硒和锌的胶囊。在试验开始和结束时分别从身、心两方面评估受试者的健康状况和生活质量。在研究基线时，服用补充剂组中30.5%的受试者遭遇过重大健康事件(癌症或心脏病)，而安慰剂组比例为30.4%。在研究结束时，服用补充剂组120人患癌症，65人患心脏病，安慰剂组则分别为139人和57人，两组之间差异无统计学意义［13］。

但2010年美国学者报告的另一项大型前瞻性观察性研究提示，复合维生素补充对于各种原因所致总死亡风险没有显著影响。该研究为多种族人群的观察性队列研究，在1993～1996年纳入182 099名研究对象，分析复合维生素补充剂与总死亡风险、心血管疾病风险、癌症发生风险之间的关系。在平均11年的随访期间，确认死亡28 851例。在校正烟草和其他潜在混淆因素进行Cox风险比例模型分析后，结果显示:复合维生素补充剂和总死亡风险、癌症发生风险和心血管疾病发生风险之间无相关关系［14］。上述德国学者Li等的研究结果则未发现任何一种维生素/矿物质补充剂或复合维生素与总死亡风险之间存在相关关系［8］。同样，Clarke等的荟萃分析结果显示，在叶酸补充治疗期间以及其后数年的随访期间，未发现叶酸治疗对癌症发生、癌症相关死亡以及全因性死亡有显著性影响［9］。

综上所述，长期服各种膳食维生素或者矿物质补充剂是否可以降低癌症、心(脑)血管等慢性疾病的发生或者降低总死亡风险(延年益寿)仍存在很多分歧。并且，对于健康人群而言，长期大剂量服用膳食维生素和矿物质补充剂可能弊大于利。维生素与上述疾病、总死亡风险之间的关系研究仍在继续，但是，由于这种研究存在观察时间长、混淆因素不易控制等复杂因素在内，其结果对个体的指导需要结合实际。膳食维生素和矿物质补充剂不能替代均衡饮食，不能依靠膳食维生素和矿物质补充剂预防慢性疾病，应该将经常性的体育运动、以植物性食物为基础的膳食、限制乙醇量摄入、禁烟与适量膳食维生素和矿物质补充剂相结合，以达到预防疾病、延长寿命的目的。

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