六味地黄丸治疗糖尿病及其并发症的作用机制与临床应用

肖召安，李光灿（重庆市开县人民医院，重庆开县 405400）

六味地黄方最早出自宋代钱乙所著的《小儿药证直诀》一书，由熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、茯苓、泽泻6味药组成。而六味地黄丸则是按照配方比8∶4∶4∶3∶3∶3的量匹配，前处理成粉末制成丸状[1]，成为滋阴补肾的经典名方。其配方具有三补三泻的特点：熟地黄滋补肾水，泽泻泻肾浊又济之；山茱萸温涩肝经，牡丹皮清泻肝火以佐之；山药收摄脾经，茯苓淡渗脾湿以和之；为三补三泻之剂，滋阴补肾之方。主要用于肾阴虚引起的腰膝酸软、头晕耳鸣、手脚心发热、遗精盗汗等症状，经过历代医家的验证。但近年来，其除了传统的在肾虚、肾炎的应用外，还对高血压、心脑血管疾病、支气管感染、更年期综合征、糖尿病等有大量的临床应用报道[2～5]。现就近十几年来六味地黄丸对糖尿病及其并发症的作用机制与临床应用作一综述。

1 作用机制

近年的研究[6]表明，糖尿病患者存在自由基水平升高，超氧化物歧化酶（SOD）水平下降，且与病情的轻重密切相关。张建国[7]应用放射免疫分析法对93例糖尿病肾病（DN）患者进行治疗前、后血清SOD含量测定，并与35名正常健康者作比较。结果，治疗前，DN患者血清SOD值水平低于正常健康者（P＜0.01）；治疗后3个月，血清SOD水平明显上升，但与正常健康者比较有显著性差异（P＜0.05）。血清SOD水平对DN的疗效观察有一定的临床价值。

2型糖尿病（T2DM）是由多种因素联合引起的，其中胰岛素抵抗可能是T2DM发病机制中的启动因素。故改善胰岛素抵抗对预防和治疗糖尿病均有重要意义。随着对胰岛素抵抗研究的深入，研究发现许多激素和细胞因子，尤其是脂肪细胞分泌的细胞因子脂联素，在胰岛素抵抗的发生、发展中起着重要作用。

钱毅等[8]选取自发性T2DM模型OLETF大鼠40只，随机分为六味地黄丸干预组和对照组；另选取LETO大鼠10只作为正常对照组。干预组从8周龄起以六味地黄丸2.4mg·kg－1·d－1灌胃给药，其余2组以等量清水灌胃。定期进行口服葡萄糖耐量试验，监测各组大鼠摄食及体重增长情况，每周称量大鼠体重和摄食量。于8、32、40周龄时分批处死大鼠，检测血浆胰岛素，观察六味地黄丸对自发性T2DM模型OLETF大鼠胰岛素抵抗的影响。结果表明，对照组和干预组OLETF大鼠摄食量显著高于LETO组（P＜0.01）；对照组和干预组OLETF大鼠体重从第6周开始显著高于LETO组（P＜0.05）；干预组血浆胰岛素显著低于对照组（P＜0.05），与LETO组比较差异无显著性（P＞0.05）。说明六味地黄丸能够显著降低OLETF大鼠血糖升高程度，延缓高血糖的出现，而且能显著降低血浆胰岛素。

金智生等[9]采用高脂饲料加小剂量腹腔注射链脲佐菌素（STZ）造模，分别给予罗格列酮及六味地黄丸进行干预，观察用药前后体重变化及体重指数（BMI），计算稳定模式评估法的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），测定干预后胰岛素敏感指数（ISI）、BMI、空腹血糖（FBG）、胆固醇（TG）、甘油三酯（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和C肽（CP）水平，探讨了六味地黄丸对实验性T2DM大鼠胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）和CP分泌作用的影响。结果表明，六味地黄丸可降低肥胖性T2DM大鼠体重及BMI、HOMA-IR、FBG、TG、TC、LDL-C、CP水平，增高HDL-C、ISI。提示六味地黄丸可较明显降低血糖，有效控制体重，改善胰岛素抵抗。这些研究为六味地黄丸作为糖尿病的预防用药提供了理论依据。

DN是糖尿病的重要并发症。在多种炎症因子的作用下DN患者出现肾脏纤维化，最终导致肾功能衰竭。刘亮[10]建立DN大鼠模型，经六味地黄丸对DN大鼠进行干预，观察药物是否具有保护DN肾脏功能的作用。结果表明，该药物具有增强保护DN大鼠肾脏的作用，这一作用与减少肾小球NF-κB表达有关。现代药理实验证明，DN出现的最早的病理改变是肾脏肥大和高滤过现象，而自由基产生的脂质过氧化损伤可能参与了这一过程。袁咏等[11]进行了六味地黄汤对肾脏抗脂质过氧化损伤影响的实验研究。结果显示，在STZ诱导的早期糖尿病大鼠肾脏组织中过氧化脂质的含量与肾脏肥大及高滤过程度呈显著正相关（P＜0.05）。六味地黄丸可以降低糖尿病大鼠的FBG和肾组织中过氧化脂质含量，提高SOD的活性，减轻肾脏肥大及降低其高滤过率。他认为可能的机制为：（1）通过降低FBG含量，抑制了自由基的生成；（2）提高机体组织、细胞中自由基酶性清除，以提高机体清除自由基的能力；（3）阻断了自由基增多导致的一系列损伤机体的连锁反应。

周尝岩[12]对六味地黄丸治疗糖尿病性白内障的机制进行实验研究，利用STZ所致大鼠糖尿病性白内障模型，观察了晶体及血清中SOD活性和脂质过氧化物（LPO）含量的动态变化。结果发现，六味地黄丸（汤）能提高晶体及血清中的SOD活性，降低LPO含量，延迟白内障的发生、发展。故认为六味地黄汤的抗氧化作用是其主要机制之一。

在糖尿病神经病变方面，梁萍等[13]发现六味地黄丸可显著降低四氧嘧啶糖尿病模型大鼠坐骨神经山梨醇含量，且呈一定的量效关系。故认为六味地黄丸通过抑制山梨醇的生成，可减轻糖尿病神经并发症的症状。

2 临床应用

2.1 治疗糖尿病

糖尿病属中医“消渴”范畴，而消渴多以阴虚为本。六味地黄丸有较好的滋阴补肾和降低血糖的作用。糖尿病患者除调节饮食外，加用六味地黄丸可降低血糖、尿糖，改善症状。郎宁等[14]采用随机对照开放试验方法，以加减六味地黄丸治疗T2DM 30例，另设15例以格列齐特片治疗作为对照观察。结果显示，治疗组理想控制23例，有效控制4例，一般控制3例，总有效率90.00%；对照组理想控制血糖10例，有效控制3例，一般控制2例，有效率86.67%，2组比较差异无统计学意义（χ2＝0.5221，P＞0.05）。2组均有降低FBG、餐后血糖（PBG）的作用（P＜0.01），但前者还有降低TG、TC的作用，较后者优越（P＜0.05）；同时，前者在改善临床症状方面较有优势（P＜0.05）。邵晓莉[15]采用六味地黄丸和西药格列齐特与二甲双胍片联用，治疗以尿多为主的T2DM。结果表明，中西医结合，通过全面调理机体平衡，益气养阴，清热生津化瘀通络，改善微循环，从而使糖尿病并发症得以有效控制。丁惠敏[16]治疗172例糖尿病患者，其中1型5例，2型167例，辨证分型包括阴虚型、燥热型、气虚型和阴阳俱虚型，以六味地黄汤加减治疗，经10～31d治疗后，其中1型糖尿病中显效1例，有效2例，无效2例；T2DM中临床治愈17例，显效90例，有效49例，无效11例。张美贞等[17]以六味地黄丸为主治疗T2DM 62例，基本方用山茱萸、山药、生地黄、牡丹皮、泽泻、茯苓、葛根、荔枝核，辨证加减，临床治愈17例，好转41例，无效4例。钟磊等[18]用六味地黄丸加味治疗T2DM 65例，其中阴虚燥热型8例，气阴两虚型5例，肾阴亏虚型48例，阴阳两虚型4例。治疗后显效30例，有效28例，无效7例，总有效率为89.2%。林玉伟[19]报道六味地黄丸加减治疗T2DM 53例，治疗组予六味地黄汤加减，对照组单纯给予口服二甲双胍。1周后，治疗组总有效率为92.15%，对照组总有效率为73.3%。以上以六味地黄汤为主，辨证分型加味治疗的方法与思路得到大多数学者的认可。

2.2 治疗糖尿病并发症

糖尿病常伴随有一系列的并发症，针对并发症的治疗，常采取的是治标不治本的原则，但是近年来，有研究者采用六味地黄丸治疗其并发症取得良好效果。

李东海[20]应用六味地黄汤加味治疗DN 82例，对照组76例以西药格列喹酮片为主治疗。经1个疗程治疗，治疗组临床总有效率为95.0%，对照组为61.8%，临床疗效治疗组明显优于对照组（P＜0.05）。

孙林琳[21]将140例糖尿病合并牙周炎的患者随机分为2组，试验组给予牙周基础治疗和六味地黄丸，对照组仅作牙周基础治疗。分别于治疗前和治疗后6个月复查牙周指数的变化，观察六味地黄丸治疗糖尿病患者牙周炎的临床疗效。结果，2组患者治疗前，菌斑指数、牙周探针深度、附着水平丧失、牙齿松动度比较均无明显差异（P＞0.05），治疗后6个月复查，2组患者牙周探针深度、附着水平丧失、牙齿松动度比较有显著性差异（P＜0.01）。说明六味地黄丸对糖尿病患者的牙周炎症有明显的改善作用。

孟菊凤等[22，23]用六味地黄丸配合羟乙基芦丁等治疗T2DM性玻璃体出血患者，视力也有不同程度的提高；还用六味地黄丸配合羟乙基芦丁等治疗T2DM性玻璃体出血和糖尿病视网膜病变患者，视力也有不同程度的提高。

江扬聪等[24]应用二甲双胍配合六味地黄丸治疗T2DM合并高血压并进行了疗效观察，结果显示其在血糖和血压控制方面都有疗效。

农文燕[25]在六味地黄颗粒剂合西药治疗糖尿病神经原性膀胱的试验中，观察到六味地黄颗粒剂联合西药治疗的疗效高于单纯西药组，并认为六味地黄丸能改善阴虚的膀胱微循环障碍及膀胱周围神经缺氧。六味地黄丸有兴奋迷走神经作用，能加强胃肠道蠕动，故其治疗神经原性膀胱有效也可能与有加强膀胱平滑肌收缩作用有关。

3 展望

六味地黄丸的药理研究已较全面深入，调节免疫、抗衰老、抗肿瘤、降血糖、降血脂、保肝等作用已被大量的实验研究和临床试验所证实，疗效肯定；六味地黄丸在肾脏疾病、糖尿病方面均有显著疗效；六味地黄丸还有滋补强壮作用，提高抗氧化酶活性和清除自由基等功能。

近年来，六味地黄丸新的用途不断发现，有研究将该药应用于治疗帕金森病当中，并取得一定的疗效[26]；还有研究用于绝经期的骨质疏松，效果明显[27]。相信随着对六味地黄丸这一经典方剂药理研究的深入，其作为治疗糖尿病的辅助用药必然可以发挥更好的作用。

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