活化的星型胶质细胞生成Aβ对阿尔茨海默病的影响

在阿尔茨海默病(AD)发病机制中，Aβ起着中心作用。尽管神经元是大脑中Aβ的主要来源，但星型胶质细胞的数量至少是神经元的5倍，因此在AD中星型胶质细胞产生的Aβ，即使是低水平的，也起着重大的作用。此外，活化的星型胶质细胞可使Aβ生成明显增加。位点APP裂解酶1(BACE1)裂解APP导致发Aβ的生成。为了探索是否促炎症细胞因子或者Aβ42能增加星型胶质细胞BACE1、APP以及β分泌酶加工过程的水平，阐明Aβ生成的前反馈机制，美国科学家对小鼠初级星型胶质细胞用LPS、TNFα、IFNγ及IL－1β予以联合刺激，观察内源性BACE1，APP及分泌性Aβ的水平，并分析激活的星型胶质细胞中JAK和iNOS的信号传导通路。另外，用Aβ42处理C578L/6J或者Tg2576小鼠星型胶质细胞检测BACE1、APP和APPsβ sw的变化。实验结果显示，TNFα+IFNγ显著提高了星型胶质细胞BACE1、APP以及分泌的Aβ40的水平。BACE1和APP的提高在早期属于转录后调控机制，而长期的TNFα+IFNγ处理则属于转录水平调控。尽管TNFα+IFNγ的刺激导致星型胶质细胞BACE1蛋白有大约4倍的增长，BACE1 mRNA水平却显著减少，提示后转录机制作用的存在。除了抑制JAK阻断APP的增加外，抑制iNOS和JAK并没有减少由TNFα+IFNγ刺激导致的星型胶质细胞中BACE1、APP和Aβ40的增高。Aβ42明显增加了星型胶质细胞中BACE1、APP和APPsβsw的水平，其机制至少部分是通过转录调节实现的。以上结果提示细胞因子包括TNFα和IFNγ均能增加内源性BACE1、APP和Aβ的水平，并促进星型胶质细胞中淀粉样前体蛋白的形成。Aβ42能增加星型胶质细胞BACE1、APP的水平和β－分泌酶的加工过程。由于星型胶质细胞在数量上大大高于神经元，细胞因子和Aβ42促进星型胶质细胞产生Aβ的前反馈机制可能是AD发病过程中引起神经炎症反应的Aβ的重要来源。