阿卡波糖分散片的制备及质量控制

刘祖雄，谢向阳，钟 健

阿卡波糖(Acarbose)是从放线菌中分离得到的由4个单糖构成的寡糖，其结构中含有1个不饱和环多醇。它对小肠壁细胞刷状缘的α-葡萄糖苷酶具有抑制作用，能阻碍肠道内的多糖、低聚糖和双糖的水解，从而减少小肠对单糖的吸收，达到降低餐后血糖浓度的目的［1-2］。阿卡波糖可以单独应用，且不引起低血糖［3］，也可与其他类的口服降糖药及胰岛素联合应用。由于其安全系数高，对易发生夜间低血糖的患者更为有益［4］。分散片是日益引起人们关注的新型片剂。相对于普通片剂、胶囊剂，分散片具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少、服用方便等特点，可以吞服、咀嚼含吮，或经水分散后，与果汁、牛奶并服，尤其适合老、幼和吞服困难的患者［5］。因此，我们研制了阿卡波糖分散片，现将其制备工艺及其质量控制方法报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器 1100HPLC仪，包括1100色谱工作站、Aquat泵、G1314A紫外检测器(美国Agilent公司);AB204-N型电子分析天平(瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司);片剂四用测定仪(78X-2B型，上海黄海药检仪器有限公司);溶出试验仪(RC-806型，天津市天大天发科技有限公司);片剂硬度计(BY-300A，上海黄海药检仪器有限公司);高速混合制粒机(GHL50型，常州市龙城晨光药化机械公司);热风循环烘箱(CT-C-IA型，江苏一步干燥设备有限公司);旋转式压片机(ZPW17型，上海天驹制药机械有限公司)。

1.2 试药 阿卡波糖对照品(中国药品生物制品检定所，批号:100808-200902，含量:99.4%);阿卡波糖原料(石药集团河北华荣制药有限公司，批号:04100301，含量:99.0%);微晶纤维素原料(山东聊城阿华药业有限公司，批号:20100308);低取代羟丙纤维素(L-HPC，湖州展望药业有限公司，批号:090410);交联聚维酮原料(PVPP，批号: 090410)、二氧化硅原料(批号:090301)、硬脂酸镁原料(批号:100122)，安徽山河药用辅料有限公司。

2 方法与结果

2.1 处方及各辅料在处方中的作用

2.1.1 处方 阿卡波糖50 g，微晶纤维素42.5 g，羧甲基淀粉钠14.5 g，低取代羟丙纤维素10 g，交联聚维酮18 g，微粉硅胶0.5 g，硬脂酸镁0.25 g，制成1 000片。

2.1.2 各辅料在处方中的作用 微晶纤维素为填充剂;羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮薄荷油为崩解剂;微粉硅胶为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。

2.2 制备工艺及操作要求 分别称取处方量的阿卡波糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠(1/2量)、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮置于高速混合制粒机中充分混匀。将上述混匀物料烘干至水分保持在1%～3%之间，过20目筛整粒;再加入羧甲基淀粉钠(1/2量)及处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀。混匀后的颗粒经含量测定后计算片重，按每片含阿卡波糖50 mg压片。压片过程中注意测定片重差异，及时调整压片机。制得的素片完整光洁，色泽均匀，硬度适中。生产过程中，注意将空气湿度尽量控制在50%以下。

2.3 质量控制［6］

2.3.1 性状 本品为类白色或淡黄色片。

2.3.2 鉴别 (1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰应与阿卡波糖对照品主峰的保留时间一致。试测得供试品(批号:20110308)主峰的保留时间为9.712 min，对照品溶液主峰的保留时间为9.755 min，本项结论符合规定。(2)称取本品的细粉适量(约相当于阿卡波糖0.10 g)，加水50 mL，振摇，滤过，取续滤液作为供试品溶液;另取阿卡波糖对照品10 mg，加水制成每1 mL含2.0 mg的溶液，作为对照品溶液。按照薄层色谱法［7］试验，吸取上述2种溶液各2 μL，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-乙醇-水(45∶35∶20)为展开剂，展开，晾干，105℃干燥15 min，喷以麝香草酚溶液(取麝香草酚1.0 g，置1 000 mL量瓶中，加无水乙醇50 mL，振摇使溶解，加硫酸20 mL，小心摇匀，放冷，加无水乙醇至刻度，溶液2周内稳定)，在105℃干燥10～15 min，至紫色斑点出现，供试品溶液(批号:20110308)所显主斑点的颜色和位置与对照品溶液主斑点相同。

2.3.3 检查 应符合片剂项下各有关规定。

2.3.4 含量测定 色谱条件与系统适用性试验:用氨基硅烷键合硅胶为填充剂;磷酸盐缓冲液-乙腈(28∶72)为流动相;流速为 2 mL/min;柱温35℃，检测波长为210 nm。理论板数按阿卡波糖峰计算不得低于2 500，组分A相对保留时间为0.9，应与主峰完全分离，阿卡波糖峰的保留时间约为11～18 min。

测定法:取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于阿卡波糖125 mg)，置25 mL量瓶中，加水约15 mL，超声处理10 min，加水稀释至刻度，摇匀，用滤膜滤过，取续滤液20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图。另取阿卡波糖对照品同法测定，按外标法以峰面积计算。

线性关系考察:取阿卡波糖对照品约30 mg，置5 mL量瓶中，加水稀释至刻度，精密量取该溶液适量，用水稀释成一系列不同浓度的阿卡波糖溶液，分别进样。以峰面积A对浓度C进行线性回归。结果回归方程为:A=1 704.4 C-84.513，R2=0.999 5，线性范围为2～6 mg/mL。

回收率试验:精密称取阿卡波糖对照品20、25、30 mg各3份，置于5 mL的容量瓶中，加入相应量的空白辅料，加水适量，超声10 min溶解并定容，摇匀，滤过，取续滤液进样，按含量测定方法进行测定，计算回收率，结果见表1。

表1 回收率试验结果

精密度试验:按以上含量测定的方法，对同一批样品测定6次，结果平均峰面积为8 474.7，RSD为0.2%。

溶液稳定性试验:将样品溶液在室温条件下分别放置6 h，测定溶液的稳定性，结果平均峰面积为8 474.5，RSD为0.1%。

含量测定结果:按照制订的含量测定方法测定了 3批样品的含量，测得批号为 20110308、20100314、20110321的样品含量分别为99.6%、99.3%、99.5%。3批样品的含量均在95.0% ～105.0%之内。

3 讨论

本试验生产的片剂有良好的崩解性能。交联聚维酮、羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠是影响崩解性能的主要因素。采用交联聚维酮、羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠3种崩解剂联合使用，并且在制备工艺中采用内外加法，提高了分散性，满足了分散均匀度检查。

本次试验对该产品分散均匀度影响最大的因素为硬脂酸镁。用量过大，分散片崩解困难，即使完全崩解，其颗粒也难以通过2号筛。主要原因是因硬脂酸镁对颗粒产生包裹作用，溶解困难，导致分散时间超标［8］，所以加入的量不要过大。

［1］ 陈兴梅.阿卡波糖和二甲双胍干预治疗糖耐量异常的疗效观察［J］.中国医药，2006，1(9):549-550.

［2］ 黄桂琼，刘仕群，李际敏.短期甘精胰岛素联合阿卡波糖门诊治疗初诊2型糖尿病的疗效观察［J］.实用医学杂志，2008，24(8):1416-1418.

［3］ 王娓娓，张红苗，张雯.阿卡波糖对高血压伴糖耐量减低患者内皮素及C－反应蛋白的影响［J］.实用医学杂志，2011，27 (4):667-669.

［4］ 王伟，优鲁都斯.我院口服降糖药应用分析［J］.西北药学杂志，2010，25(6):470-471.

［5］ 刘志强，安军永.厄贝沙坦分散片的制备工艺研究［J］.安徽医药，2010，14(11):1266-1267.

［6］ WS1-(X-396)-2003Z.中华人民共和国卫生部药品标准(阿卡波糖片)［S］.

［7］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:附录ⅤB.

［8］ 许文祥，金雪勇.阿奇霉素分散片溶出度试验［J］.中国药业，2005，14(2):45-46.