中药内服外洗治疗迟发型痤疮伴高雄激素血症相关分析*

张艳晖 彭雪 刘雄飞 张艳丽 张经生 徐达津 洪婷 魏骏

（1江西省南昌市中西医结合医院 南昌330003；2河南省濮阳市人民医院 濮阳457099；3江西省南昌市洪都中医院 南昌330008；4江西技师学院 南昌330200）

痤疮是毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病，因好发于青春期的男女青少年，故认为主要与此期性内分泌的变化有关。但近年来临床上发现在青春期后甚至成年后才发病者，查其激素水平多为高雄激素血症。目前有关迟发性或持久性女性痤疮患者多采用达英-35治疗，但由于其避孕药的特性和副作用，临床上并不被患者接受。因此，我们选取多囊卵巢综合征 (polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者中伴高雄激素血症及迟发性痤疮患者采用中药内服外洗进行治疗，并观察患者血清中3项性激素水平的变化情况及超声检查双侧卵巢多囊、子宫大小及内膜改变情况，取得满意疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择2009年7月～2012年6月我院皮肤科及妇产科门诊就诊的高雄激素血症伴迟发性痤疮的PCOS患者182例。痤疮中医辨证分型依据《中医病证诊断疗效标准》[1]（1994年版）有关粉刺的分型分为三型：肺经风热（62例）、湿热蕴结（60例）、痰湿凝结（60例），年龄25～55岁，平均年龄29.66岁，病程6个月～22年，平均7.2年。每组证型患者随机分为治疗组和对照组，两组患者的年龄及患病时间经检验均具可比性。

1.2 诊断标准 迟发性痤疮诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[2]：女性，25岁后发病，好发于面部、上胸及背部等皮脂腺发达部位，对称分布。皮损为毛囊性丘疹、黑头粉刺、脓疱、结节、囊肿和疤痕，伴有皮脂溢出，呈慢性过程。2003年在鹿特丹由美国生殖医学学会和欧洲人类生殖与胚胎学会( ASRM/ESHRE)主办的1次PCOS协调会上，专家们达成共识的PCOS诊断标准如下：（1）排卵稀发或不排卵，（2）有高雄激素血症的临床和生化特征，（3）检查有多囊性卵巢。如果妇女有以上3项中的2项即可诊断为PCOS[3]。本组病例均以多囊卵巢（PCO）（至少一侧卵巢有10个以上直径2～8 mm的卵泡，卵巢基质回声增强）和高雄性激素血症（电化学发光法测定血T＞0.481 ng/mL）为主要特征。

1.3 纳入标准 （1）符合上述诊断标准；（2）年龄25～55岁；（3）能自愿配合抽血查血清激素水平，依从性好的患者。

1.4 排除标准 （1）垂体、肾上腺和甲状腺等所引起的高雄性激素血症及痤疮；（2）有其他严重消化性疾病、感染性疾病者或心、肝、肾疾病史者；（3）治疗期间不能停用其他内服及外用中西药者；（4）6周内内服有效的抗痤疮药，或4周内曾口服皮质类固醇激素或抗生素，或2周内面部曾外用皮质类固醇激素、抗生素、抗炎药物及维A酸等抗痤疮药；（5）妊娠及哺乳期妇女；（6）对药物成分过敏者；（7）职业性或药物性痤疮样皮疹的患者。

1.5 治疗方法 治疗组采用本院中药协定处方张氏枇杷清肺方，组方为枇杷叶、桑白皮、白花蛇舌草、紫草、丹参、当归、黄芩、黄连、七叶一枝花、皂角刺、金银花、生甘草。煎药室分批煎出内服药、外洗药，内服药分两次饭后温服，外洗药早晚加入适量温水外洗患处，连续治疗3个月；对照组选用达英-35（成分为炔雌醇35 μg+环丙孕酮2 mg，片剂，21片/盒），自然月经或孕激素撤退出血后第1天开始口服，每日1片，连服21 d后停药，撤退性出血后第1天开始服用下一周期，重复3个周期（约3个月）。

1.6 标本采集 两组均于月经前即黄体期抽取静脉血，分离血清后行性激素测定，于月经干净后1 d进行妇科超声检查。于治疗前(闭经无优势卵泡情况下或是月经前)、治疗1个月、治疗3个月（停药后的第一个月经周期2～3 d）、停药3个月、停药6个月空腹取血。

1.7 观察指标及疗效判定标准

1.7.1 临床病损范围变化 痤疮临床分级采用pillsbury改良分类方法[4]。（1）轻度（I级）：粉刺为主要皮损，可有少量丘疹和脓疱，总病灶数少于30个；（2）中度（II级）：有粉刺，并有中等数量的丘疹和脓疱，总病灶数31～50个；（3）中度（III级）：大量丘疹和脓疱，偶见大的炎性皮损，分布广泛，总病灶数51～100个，结节小于3个；（4）重度（IV级）：结节/囊肿性或聚合性痤疮，多数有疼痛并形成囊肿，病灶数在100个以上，结节/囊肿在3个以上。治愈：皮肤损害消退，自觉症状消失；好转：自觉症状明显减轻，皮损消退30%以上；未愈：皮损及症状均无变化或消退不足30%。

1.7.2 性激素水平变化 采用电化学发光法检测黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T），化学发光仪是德国罗氏电化学发光全自动免疫分析仪，试剂盒为随仪器配套的试剂盒，操作按说明书进行。正常参考值为：T（0.029～0.481 ng/mL）、FSH（1.7～7.7 mIU/mL）、LH（1.0～11.4 mIU/mL）。

1.7.3 彩超检查 飞利浦IU22彩色超声多普勒仪检查卵巢变化、子宫大小和内膜厚度。观察患者治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月、治疗停药后3个月、治疗停药后6个月以上各项指标情况对比。

1.8 统计学处理 采用SPSS13.0软件，以均数±标准差(S)表示，组间比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痤疮疗效组间比较 见表1～表3。改善痤疮的临床症状对比发现，治疗组在治疗后1个月效果明显优于对照组（P＜0.05）；治疗后3个月两组无显著性差异（P＞0.05）；在停药后复诊过程中，治疗组症状反复情况明显低于对照组（P均＜0.05），有统计学差异。

表1 肺经风热治疗组与对照组组间疗效比较 例

表2 湿热蕴结治疗组与对照组组间疗效比较 例

表3 痰湿凝结治疗组与对照组组间疗效比较 例

2.2 激素水平组间比较 见表4。在患者激素水平对比方面，入选患者治疗前血清雄激素水平均明显升高，但在治疗后1个月治疗组能显著降低雄激素水平，起效时间快于对照组（P＜0.05），治疗后3个月两组无差异（P＞0.05），停药后治疗组血清雄激素 水平升高慢于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。

表4 激素水平组间比较 (S)

表4 激素水平组间比较 (S)

组别 n 治疗前 用药1个月 用药3个月 停药3个月 停药6个月91 FSH(mIu/mL) 7.11±0.73 4.95±2.04 5.80±1.24 6.25±1.04 5.15±1.34治疗组 91 LH(mIu/mL) 7.31±0.63 5.89±2.13 5.56±2.23 6.16±2.03 6.09±2.10 91 T(ng/dL) 0.59±0.13 0.45±0.04 0.48±0.08 0.51±0.06 0.45±0.05 91 FSH(mIu/mL) 6.56±1.08 5.05±1.84 5.25±1.04 6.73±1.95 5.89±1.25对照组 91 LH(mIu/mL) 6.75±0.71 6.06±1.95 6.26±2.32 6.08±2.55 6.13±1.93 91 T(ng/dL) 0.60±0.12 0.46±0.07 0.54±0.05 0.62±0.10 0.52±0.05

2.3 彩超检查结果 彩超检查双侧卵巢多囊、子宫大小及内膜改变情况方面，两组对比均无显著性差异（P＞0.05）。

2.4 安全性评价 治疗组无不良反应，对照组15例患者有头晕或轻度恶心症状，7例体重轻度增加，均坚持完疗程，余无其他特殊不适出现。

3 讨论

痤疮是毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，其发病与机体的性激素水平变化、皮脂腺过度分泌、毛囊皮脂腺导管角化异常和毛囊内痤疮丙酸杆菌的增殖等因素有关。迟发性痤疮又称青春后期痤疮，患者多数为无痤疮病史的成年人，国内外目前将迟发性痤疮定义为25岁后发病者，雄性激素升高可能是女性痤疮迟发和持久不愈的主要原因[5]。高雄性激素引起痤疮的致病机理是：雄激素与相应受体的结合调控着皮脂腺的增生和分泌，来源于性腺和肾上腺的雄激素在组织内5a-还原酶的作用下，可转化为活性形式的二氢睾酮，二氢睾酮与皮脂腺细胞内特异的雄激素受体结合，将信息传递给细胞核，激活DNA控制中心，导致某些调控因子的生物合成及释放，调节皮脂腺的增生和功能。血清及组织中雄激素的水平、5a-还原酶的活性、皮脂腺毛囊部位雄激素受体的浓度及雄激素与相应受体的结合力等均影响着激素对皮脂腺的调控。雄性激素可刺激皮脂腺增生、肥大，皮脂分泌增多，此外雄激素也可能增强毛囊壁的角化，使毛囊壁上脱落的上皮细胞与皮脂混合，皮脂排出受阻，阻塞毛囊壁，形成“粉刺”，如果继发感染，则导致皮损进一步发展，形成丘疹、结节、脓包、囊肿等皮肤改变[6]。PCOS是女性高雄性激素血症最常见的原因，而PCOS患者多伴有雄激素升高，其临床表现以迟发性痤疮、多毛为多。目前临床多采用达英-35治疗，达英-35是唯一获准治疗PCOS的避孕药，具有抗雄激素及抗促性腺激素的作用。可作用于雄激素受体(AR)，抑制LH和雄激素的分泌，增加雄激素的代谢清除率及血中性激素结合球蛋白，降低雄激素作用，使LH /FSH比值恢复正常，改善PCOS患者异常的内分泌环境[7]。但由于其避孕药的特性和副作用，临床上并不被患者接受。

因此，我们选择临床常见的PCOS引起的卵巢性高雄激素血症伴迟发型痤疮的患者采用中药协定处方治疗。本方剂来源于《外科大成》卷三“枇杷清肺饮”，后经张海峰教授（全国名老中医，从医50余年，擅长杂病）通过多年来的临床经验结合民间中草药的特点进行加减，运用中医脏腑理论“肺主皮毛”进行辨证论治得出。中医学认为“肺主皮毛”，痤疮发病系素体血热偏盛，饮食不节，外邪侵袭犯肺是致病的重要条件，若湿热夹痰，则会病程缠绵，病情加重。发病机制主要是肺胃积热，循经上熏，血随热行，上壅于胸面，气血郁滞，蕴积肌肤而致。方药中重用枇杷叶清肺胃热，利肺气，为君药；金银花、黄连、黄芩清热燥湿，丹参、紫草泻火解毒，凉血活血，为臣药；白花蛇舌草、桑白皮既助枇杷叶清上焦热毒，又可宣通肺气助黄芩、黄连，通降腑气，祛除湿热之邪，皂角刺软坚散结为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方具有清热解毒、消肿排脓、活血散瘀等作用。现代医学认为痤疮与雄激素水平过高、皮脂腺分泌增多、菌群感染或大量繁殖等因素有关。现代药理学研究证实，白花蛇舌草、丹参等具有抗雄激素、抑制皮脂腺分泌的作用；黄芩、黄连、金银花等具有抗菌、抗炎、抗变态反应的功效，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、痤疮丙酸杆菌等有抑制作用。

通过疗效观察，张氏枇杷清肺方与达英-35除有短期降低雄性激素水平无差异功效外，还具有在迟发性痤疮症状缓解起效更快、复发率更低、激素水平反弹更少、无不良反应等优势，值得临床推广。目前该方已获国家中医药管理局资助申请国药准字号大批量生产，采用现代中药颗粒剂工艺剂型后将更加方便患者使用和携带。

[1]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S].南京:南京大学出版社,1994.158

[2]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M]北京:中国医药科技出版社,2002.292-294

[3]The Rotterdam ESHRE/ASRM-Spon sored PCOS Consensus Work Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril, 2004,81(1):19-25

[4]Doshi A,Zaheer A,Stiller MJ.A comparison of current acne grading systems and proposal of a novel system[J].Int J Dermatol,1997,36(6): 416

[5]王建琴,曾仁山,唐绍生,等.迟发性或持久性女性痤疮患者血清性激素水平的研究[J].中国皮肤性病学杂志,2000,14(1):8-9

[6]陈晓燕,曹缵孙.高雄激素血症 [J].中国实用妇科与产科杂志, 2001,17(4):213-215

[7]Braniqan EF,Estes MA.A randomized clinical trial of treatment of domiphene citrateresistantanovulation with the use oforal contraceptive pillsuppression and repeatclomiphene citrate treatment[J].Am J Obstet Gynecol,2003,188(6):1 424