湿法制粒中软材物性参数的表征方法研究

杜若飞，冯怡*，徐德生，李洁

(1.上海中医药大学，上海201203;2.上海中医药大学附属曙光医院，上海201203)

湿法制粒是利用黏合剂中的液体将药物粉末表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的湿颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结成颗粒的一种制粒方法［1］。由于湿法制成的颗粒经过表面湿润，其表面改质较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。目前，国内外学者对湿法制粒已进行了大量研究，在工艺研究方面多采用正交试验设计法，如来庆伟［2］与童功金等［3］均应用正交设计分别得到了铝碳酸镁和前列消炎止痛片湿法制粒工艺的最优工艺参数;在设备方面，陈健对德国VG800型湿法制粒机的搅拌桨气密封装置改进，解决了搅拌桨主轴承咬死的故障［4］;甚至在生产的标准操作规程方面也有相应研究，如曾慧兰建立了一种湿法制粒机的清洁方法［5］，通过验证，该方法能够有效避免微生物污染。

软材的制备是湿法制粒的关键工序，关系到所制颗粒的质量、得率和后续剂型的制备。软材的黏性过小，整粒时因颗粒松散，会产生大量细粉，导致颗粒得率低。而软材黏性过大，采用不锈钢晒网时容易断裂，导致颗粒中含有金属丝。由此可以看出，软材的黏性与颗粒得率有直接关系，只有当软材的黏性在某一特定范围内的时候，颗粒的得率才会达到较高的水平。生产中对于软材品质的评价目前仍多凭手感来确定，一般以手握紧能成团，而用手指轻压团块即散裂为宜。这种评价方法客观性差，不易形成数字化标准的评价体系，从而无法建立统一的生产工艺标准。目前国际上对于湿法制粒软材的表征方法研究很少，英国CALEVA公司发明了一种叫做混合机扭矩流变测定仪(Mixer Torque Rheometer)的设备，该设备通过绘制物料混合搅拌过程中搅拌桨的扭矩变化曲线来表征软材的黏度［6］。但是经实验证明，由于中药浸膏粉团聚性强，而该设备黏合剂注入的配件无法保证黏合剂均匀喷入。

本实验尝试着用直接剪切实验［7］所测得的剪应力来表征软材黏性，将软材黏性数字化，通过建立软材黏性与颗粒得率的相关性，找到高得率的黏度“适宜区域”。利用origin绘图软件［8］绘制黏度值-润湿剂用量-乙醇体积分数三者相关性三维图［9］，将黏度值三维曲面投影在底面润湿剂用量-乙醇体积分数二维平面图上，找到黏度“适宜区域”所对应的润湿剂乙醇体积分数和用量。“适宜区域”的投影面积越大，说明制备合适软材过程中所用润湿剂的体积分数和用量范围越宽泛的，越容易掌握。因此可以通过比较“适宜区域”在底面投影面积的大小来比较中药提取物湿法制粒的适宜性。

本实验选择麦冬多糖干燥粉和川芎提取物浸膏粉作为研究对象研究其对湿法制粒的适宜性。

1 实验仪器与试药

ZJ型应变控制式直剪仪(南京土壤仪器厂有限公司);麦冬多糖干燥粉、川芎提取物(均为本实验室自制)

2 实验方法

2.1 软材黏性的表征及软材黏性与颗粒得率的相关性研究

2.1.1 软材的制备取各中药提取物粉末(16 g)与MCC-101(24 g)混合，得到载药量40%的混合物料。每种中药提取物制备混合物料6份，以50%乙醇为润湿剂，润湿剂用量由低到高分为5个量，如1、2、3、4、5 mL，在每份物料中加入1个量的润湿剂制备软材，最终得到1份混合物料和编号为1、2、3、4、5的5种软材，共计6个样品。

2.1.2 软材黏性表征使用ZJ型应变控制式直剪仪，选取400 kPa加固力作用5 min的预压方式，在50 kPa垂直压力下对这6个样品进行直接剪切试验，测量剪应力。平行操作3次，求得平均值作为软材的黏度值。

2.1.3 颗粒得率的测定同时制备相同软材，过14目筛手工制粒，50℃干燥后过1号筛和4号筛整粒，计算得率。颗粒得率=(颗粒质量/混合物料质量)×100%

将黏度值和对应的颗粒得率列表综合比较，得到软材黏性和颗粒得率之间的关系。

2.2 软材黏性与润湿剂体积分数和用量的相关性研究

2.2.1 软材的制备每种中药提取物制备混合物料26份(制备方法见2.1.1项)。分别以50%、60%、70%、80%、90%乙醇为润湿剂，每种润湿剂用量分为5个量制备软材。用2.1.2项所述黏性测定方法测定各样品的黏度值。

2.2.2 黏度值-润湿剂用量-乙醇体积分数三者相关性三维图的绘制将每种提取物的26个样品黏度值与润湿剂乙醇体积分数和润湿剂用量建立矩阵，利用origin绘图软件绘制三维图。从而的到三者之间的相关性。

3 实验结果

3.1 软材黏性与颗粒得率的相关性见表1～2。

表1 麦冬多糖软材黏性与颗粒得率Tab.1 The damp mass viscidity and the granulation yield of Ophiopogonpolysaccharide

表2 川芎提取物软材黏性与颗粒得率Tab.2 The damp mass viscidity and the granulation yield of extracts from Ligusticum chuanxiong

由上表可以看出，无论乙醇体积分数和用量为多少，当软材黏度值在40至60之间时，颗粒的得率基本可以保持在65%以上;而当软材黏度值在45至55之间时，颗粒的得率基本可以保持在70%以上。本实验称黏度值在40至60之间的区域为“适宜区域”。

3.2 软材黏性与润湿剂体积分数和用量的相关性

依据上述表格，选择麦冬多糖、川芎提取物的数据建立三维图，X轴为润湿剂用量(mL)，Y轴为乙醇体积分数，Z轴为软材黏度值。二维图为三维图在底面，即(X，Y)平面坐标系上的投影。

图中条带为黏度值等高线，其中A区代表黏度值40至45，B区代表黏度值45至50，C区代表黏度值50至55，D区代表黏度值55至60。图中用这四区代表“适宜区域”。

从平面图上我们可以直接看到“适宜区域”的大小。“适宜区域”面积越大，说明该提取物越适合湿法制粒。

3.3 麦冬多糖软材黏性图表见图1～2。

图1 麦冬多糖软材黏性三维图Fig.1 The 3-dimension(3D)graphic of the dampmassv is cidity from Ophiopog onpolys accharide

3.4 川芎提取物软材黏性图表见图3～4。

由上面各二维图可以直接看出“适宜区域”的大小。虽然麦冬多糖的适宜性区域面积较大，但是由于川芎提取物的X轴坐标范围是0 mL至25 mL，而上述3种的X轴坐标范围均为0至5，所以“适宜区域”的面积大小应为:川芎提取物＞麦冬多糖。即该处方条件下，川芎提取物比麦冬多糖更适于湿法制粒。

图2 麦冬多糖软材“适宜性区域”Fig.2 The“viscidity fitting zone”of the dampmass from Ophiopogon polysac charide

图3 川芎提取物软材黏性三维图Fig.3 The 3-dimension(3D)graphic of the damp mass viscidity from Ligusticum chuanxiong extracts

图4 川芎提取物软材黏性二维图Fig.4 The“viscidity fitting zone”of the damp mass from Ligusticum chuanxiong extracts

4 讨论

4.1 直接剪切试验方法的描述定载荷直接剪切试验法分为单面剪切法和双面剪切法，单面剪切试验法应用最多。剪切盒可以是圆形或方形。操作时，在上下剪切盒中填满粉体试料，用加固压力预压，使粉体层空隙率为一定值，固定上部或下部剪切盒，在小于加密压力的垂直载荷下，进行剪切，用应力环的形变程度来表征粉体层剪切破坏的剪应力。

4.2 直接剪切过程是否能够模拟软材制备过程直接剪切试验法所测得剪应力是在粉体受预压力压实后再经过剪切得到的，而软材制备的过程中物料始终是松散的，在这种松散的状态下所产生的黏性是否可以用剪应力来表征?剪切过程中所受到的正压力是否与软材制备过程中的抓捏力所产生的效果一致?这些问题都需要进一步实验来验证和完善。

4.3 剪切实验所测剪应力不具备实际表征意义，只具备比较意义直接剪切实验中所测得的剪应力实际上是用应力环的形变程度来表征的，并不是实际剪应力的大小。所以该参数并不能代替黏性所产生的黏结力，只能用来相互之间比较大小。

4.4 软材制备过程中的一些问题麦冬多糖粉末极易吸湿，加入少量润湿剂就会达到较高的黏度。在软材制备过程中，40 g的混合物料分别加入1 mL到5 mL的润湿剂，润湿剂量比较小，较难混匀。所以制备好的软材测其黏度时数值并不稳定，需要经过很多次实验才能找到较稳定的黏度值。

制备好的软材在黏度测量过程中需要预压5 min，这个过程中润湿剂可能会挥发掉一部分，也就是说最终所测得黏性并不是最初想要测的软材的黏性。这一点还需要通过实验来校正其产生的误差。

［1］李海华，周进东.湿法制粒技术在颗粒剂的应用改进［J］.海南医学，2004，15(10):112-113.

［2］来庆伟.关于前列消炎止痛片制粒艺的改良［J］.牡丹江医学院学报，2009，30(6):63-64.

［3］童功金，叶靖.铝碳酸镁颗粒处方工艺研究［J］.内蒙古中医药，2010，29(20):60-61.

［4］陈健.湿法制粒机搅拌桨气密封改进［J］.科技与生活，2011，5(8):181.

［5］曾惠兰.高效湿法制粒机的清洁验证［J］.海峡药学，2010，22(3):24-25.

［6］Rowe R C，Parker M D.Mixer torque rheometry［J］.Pharma Technol Eur，1994，6(3)，27-32.

［7］陈杰.浅谈土的直接剪切实验［J］.科技资讯，2009，7(9):70.

［8］马录芳，李云平.应用origin软件处理溶液表面张力实验数据［J］.洛阳师范学院学报，2010，29(5):155-156.

［9］窦大营，徐刚，吴明红，等.基于Origin的纳秒级激光闪光光解三维图像处理［J］.光谱实验室，2009，26(3):661-664.