神经病理性疼痛的受体机制研究进展

焦 悦，郭建友，李守业，朱 妍，李昌煜

(1.浙江中医药大学，浙江杭州 310053;2.中国科学院心理研究所心理健康重点实验室，北京 100101)

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是由于外周或中枢神经系统受到损伤或产生病变而导致的疼痛。NP的主要特征包括痛过敏(hyperalgesia)、痛过度(hyperpathia)及异常痛(allodynia)［1］，由于其病因多样，发病机制至今尚未彻底阐明，已经成为临床医疗最具挑战的难题之一。目前临床常用的治疗药物有抗抑郁药、NMDA拮抗剂、阿片类镇痛药等，它们主要通过与NMDA受体或阿片受体等相互作用而发挥镇痛作用。然而这些药物针对治疗NP的靶向性并不十分明确，且大部分具有较多的不良反应，限制了它们的广泛应用。随着新型动物模型的不断涌现，对NP病理生理学研究的日趋深入，更多的受体被发现参与到NP发生发展的过程，这些受体的表达及其介导的细胞内信号传导系统与镇痛效应存在较高的相关性，为新型镇痛药的开发提供了新的作用靶点。

1 嘌呤与嘧啶受体(receptors for purines and pyrimidines，P受体)

P受体分为P1(腺苷)和P2(腺嘌呤核苷酸)两大类受体，P2受体分为P2X和P2Y受体。其中，P1受体和P2Y受体均属于G-蛋白偶联受体，P2X受体属于配体门控离子通道型受体。目前已成功克隆7种哺乳动物的P2X受体(P2X1-P2X7)、8 种 P2Y 受体(P2Y1、2、4、6、11、12、13、14)［2］。近年来在NP的发病机制中，较受关注的是P2X3受体和P2Y12受体。

1.1 P2X3受体 P2X3受体是在新生大鼠背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)中被首次克隆，并发现其在处理伤害性信息的小直径感觉神经元上具有高度选择性表达［3］。P2X3受体作为一种非选择性阳离子通道，对Na+、K+和Ca2+均有通透性，但以Ca2+的通透性最为明显［4］。研究发现，三磷酸腺苷(ATP)在体内不仅是一种储能、供能物质，还可作用于P受体，产生药理作用。当P2X3受体被细胞外ATP激活后诱发内向跨膜离子流，使伤害性疼痛神经末梢细胞去极化，电压门控Ca2+通道被打开，细胞外的Ca2+通过P2X3受体和Ca2+通道内流，激活初级传入神经元从而激活痛觉通路。NP动物模型P2X3受体的表达与神经元电生理学特性表现异常。应用免疫组化技术观察坐骨神经慢性压迫性损伤(chronic constriction injury，CCI)大鼠，发现其损伤侧 L4、L5、L6节段DRG神经元及脊髓背角浅层的P2X3受体表达明显增加;而利用全细胞膜片钳技术测量发现，不同时间相应节段DRG神经元产生ATP快反应电流细胞的数量明显增加，电流幅度亦增强。推测DRG神经元中P2X3受体表达增加所致的ATP反应敏感性增强及兴奋性提高，可能在CCI所致NP的发生、发展中发挥着重要作用［5］。

P2X3受体拮抗剂通过抑制P2X3受体激动剂产生的伤害性激活电流而达到镇痛效果。如A-317491、三氮ATP(TNP-ATP)、砒哆醛衍生物(PPADS)在多种NP模型中显示了缓解疼痛的效应。其中，A-317491作为P2X3同源二聚体和P2X2/3异聚体的竞争性拮抗剂，能有效阻断 P2X3和P2X2/3受体介导的钙离子流。与 TNP-ATP相比，A-317491仅仅对P2X3和P2X2/3受体有高度的选择性(TNP-ATP对P2X1受体同样高度亲和)，且其对去磷酸化作用不敏感，因而体内代谢更稳定［6］。此外，鞘内给予 A-317491可减轻CCI与L5-L6脊神经结扎(spinal nerve ligation，SNL)等NP模型的机械性异常痛。在CCI模型中，A-317491对热痛觉过敏和机械性痛觉超敏的减轻最有效，而对于急性痛、手术后疼痛与内脏痛动物模型均无效［6-7］。但遗憾的是，A-317491口服生物利用度与中枢神经系统穿透力非常有限。最近，Ballini等［8］发现了3种diaminopyrimidine类化合物可选择性地有效拮抗P2X2/3受体，并且比A-317491具有更好的生物利用度。它们在完全弗氏佐剂导致的体内疼痛模型中表现出明显作用，并有效验证了P2X2/3受体在炎性痛和神经病理性疼痛中的靶点效应。

另一方面，近几年研究表明多种化合物参与了P2X3受体在NP中的作用过程。如前列腺素E2(PGE2)可通过结合EP3受体而激活 cAMP/PKA信号通路，增强P2X3受体在DRG神经元介导的ATP电流，并且增强α，β-meATP(一种P2X受体激动剂)诱导的异常痛和痛过敏［9］。Marianna等［10］使用HEK细胞和体外激酶分析观察到，C端酪氨酸抑制激酶(Csk)直接磷酸化P2X3受体酪氨酸393位残基并能强烈抑制受体电流，他们推测若Csk是P2X3受体内源性抑制剂，那么调节其活性可成为一种新的镇痛方法。另外，中药川芎中所含的生物碱-川芎嗪可抑制CCI大鼠L4/L5段DRG中P2X3受体的表达［11］，并通过减小DRG神经元P2X3受体增敏的激活电流而抑制受体介导的NP，值得一提的是，川芎嗪并不影响正常大鼠的P2X3受体表达［12］。

1.2 P2Y12受体 P2Y12受体属于视紫红质类G蛋白偶联受体家族。在脊髓，P2Y12受体选择性表达于小胶质细胞［13］，参与神经损伤后小胶质细胞的补充和活化。有研究表明，脊髓小胶质细胞P2Y12受体参与了NP的发生，有潜力成为镇痛药开发的新靶点。

外周神经损伤的小鼠脊髓小胶质细胞释放ATP或其水解产物ADP，使P2Y12受体表达上调，此过程激活下游的p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)，从而进一步活化小胶质细胞，使其产生促炎性细胞因子或其他炎性介质而导致NP症状的出现［14］。此外，神经损伤激活的脊髓背角神经小胶质细胞通过P2Y12受体信号依赖性方式吞噬有髓鞘的轴突，可能是NP的重要发病机制［15］。

P2Y12受体拮抗剂在临床上已经用于抗血栓形成，近年来关于它在治疗NP方面的潜在价值引起了普遍关注。对坐骨神经部分损伤模型(partial sciatic nerve ligation，PSNL)大鼠，鞘内注射P2Y12受体选择性拮抗剂MRS2395或反义核酸(AS-ODN)可明显抑制p38MAPK磷酸化以及小胶质细胞激活，从而减轻坐骨神经部分损伤诱导的机械性异常痛和热痛过敏反应。另一受体拮抗剂AR-C69931MX可通过减少附着于有髓鞘轴突上的小胶质细胞的数量，降低小胶质细胞对轴突的吞噬作用，来抑制触觉性异常痛［14］。Tsuda等［16］发现，在神经损伤小鼠中鞘内单一给予AR-C69931MX或者口服氯吡格雷(P2Y12受体拮抗剂，一种临床的抗血栓形成药)能明显缓和触觉性异常痛。当氯吡格雷口服剂量为10 mg·kg-1时可产生明显效果，口服剂量增大时(25 mg·kg-1)可达到更持久的镇痛效应。先前已有研究证实氯吡格雷对P2Y12受体的拮抗效应依赖于其通过肝脏代谢后形成的活化代谢物［17］，但Tsuda等认为氯吡格雷的止痛作用可能是一种脱靶效应，因为它的作用目标是血小板中的P2Y12受体。

2 GABA受体

γ-氨基丁酸(γ-amino-butylic acid，GABA)是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，主要通过与其特异性受体相互作用发挥重要的生理活性。目前将GABA受体分为3个药理学亚型:GABAA，GABAB和GABAC。近年来对NP的研究主要集中在GABAA、GABAB两种受体。通过静脉注射西地那非可使SNL模型大鼠缩爪阈值增加，而GABAA受体竞争性拮抗剂荷包牡丹碱与GABAB受体拮抗剂saclofen能有效阻断西地那非的镇痛效应，提示GABAA和GABAB受体参与了西地那非的镇痛作用［18］。

2.1 GABAA受体 GABAA受体是一种离子通道受体，由8个亚基组成跨膜的氯离子通道。GABAA亚基有21种(α1-6、β1-4、γ1-4、δ、ε、ρ1-3、θ、π)，尤以分布于前脑和小脑中的 α 亚型在NP的发病机制研究中最受关注。通过定点突变技术改造小鼠基因后发现，传统的苯二氮卓类药物地西泮对NP小鼠具有一定的的抗异常痛及抗痛过敏作用，这一作用可能是通过含有α2、α3和α5亚基的GABAA受体所介导，而并非通过可导致镇静作用的含有α1亚基的GABAA受体所介导［19］。这说明含有α2、α3和 α5亚基的 GABAA受体在 NP的镇痛机制中发挥重要的作用。近几年来的研究也证实了这一点。

为了避免苯二氮卓类药物的镇静作用对实验结果造成干扰，Knabl等［20］利用GABAA受体基因定点突变和敲入技术，使小鼠携带特异性的苯二氮卓结合位点配体不敏感的GABAA受体亚基组合，并利用选择性激动剂L-838，417进行生物筛选后，发现α2和(或)α3亚基表现出明显对抗NP的效应，结果表明α2、α3亚基是L-838，417的作用靶点。通过外周轴突显微外科术使SD大鼠外周神经损伤后，采用cDNA微阵列技术分析，发现其脊髓背角与背根神经节GABAA受体α5亚基表达明显增加，这可能是SD大鼠NP发生的基础［21］。此外，作为GABAA受体正性别构调节剂，NS11394与TPA023在神经损伤后动物脊髓中，通过恢复突触后α2、α3亚基GABAA受体功能来介导有效的镇痛作用。GABAA受体负性别构调节剂FG-7142则能作用于初级传入神经元的GABAA受体，抑制突触前神经递质的释放，并通过初级神经末端去极化(primary afferent depolarization，PAD)过程产生镇痛作用［22］。值得一提的是，化合物与GABAA受体选择性结合发挥镇痛作用所依赖的因素，不仅与其特异性亚基相关，同时也与化合物自身内在活性关系密切。例如，内在活性较低的GABAA受体别构调节剂溴他西尼，尽管具有良好的抗焦虑活性，但却缺乏抗痛过敏作用［22］。

然而，传统的苯二氮卓类药物在实验中表现出缓解NP效应的同时，也因其可致镇静、运动能力失调、躯体依赖等副作用，使得该类药物在镇痛方面的应用受到严重制约。作为GABAA受体的部分激动剂，L-838，417 不仅对 α2、α3和 α5亚基有高亲和力，能高效拮抗炎性痛与神经病理性疼痛，而且是α1亚基受体的拮抗剂，故在临床试验中并无上述副作用［24］。更有利的是，它在减少输入脑内的疼痛反应的同时，也能抑制与疼痛联想情绪相关的脑区的活动［20］。因此可以推测，传统的苯二氮卓类药物的副作用与它们激动α1亚基有关，而α1亚基的拮抗剂可避免这些副作用。因此，对于α2、α3和α5亚基有高亲和力而对α1亚基有拮抗作用的镇痛药，具有较好的开发前景。

2.2 GABAB受体 GABAB受体是一种G-蛋白偶联受体，以两个亚型GABAB1与GABAB2的异二聚体形式发挥细胞信号传导功能。GABAB1受体又存在两个剪切异构体:GABAB1a和GABAB1b。联合运用遗传学、生理学和形态学方法发现，GABAB1a主要在海马 GA3-CA1区调控谷氨酸的释放，而GABAB1b主要介导突触后抑制［25］。多项研究表明不同 NP动物模型的GABAB受体各亚型基因表达不完全一致。

在链脲霉素介导的糖尿病神经痛模型大鼠中，脊髓背角神经元GABAB1受体mRNA水平以时间依赖性方式降低，大鼠痛阈也明显下降。说明GABAB1受体的表达下调可能导致脊髓背角神经元活动过于亢进和糖尿病神经痛［26］。通过行为学、免疫组织化学和免疫印迹沉淀法，发现CCI模型大鼠脊髓水平GABAB1a、GABAB2表达减少，GABAB1b亚型无明显改变［27］。在 SNL 模型大鼠中，L5结扎侧 GABAB1a、GABAB1b亚型蛋白表达与假手术组比较无统计学意义，且并未发现GABAB2蛋白的表达。提示在此模型中GABAB受体各亚型可能没有参与机械性异常痛的发生与维持［28］。不同模型中GABAB各亚型在NP发生过程中的蛋白翻译和转录水平变化不一致，其原因可能是不同的造模方式使GABAB1与GABAB2两亚型的聚合状态发生改变所致。而在同一NP病理状态下GABAB受体各亚型蛋白表达不同，说明GABAB各亚型在NP的形成和维持中发挥的功能不同，但是各受体介导的具体功能如何仍需进一步探究。

在GABAB对NP镇痛机制方面，以往研究主要集中在GABAB受体激动剂。例如巴氯芬作为一种GABAB受体选择性激动剂，激活位于突触前末梢上的GABAB受体，增加K+外流，并通过阻滞Ca2+通道、减少Ca2+内流，而减少兴奋性递质的释放，产生镇痛作用。但因其在镇痛剂量可产生较为严重的副作用，在临床应用中具有一定的局限性。最近，一些新的受体机制相继被发现。在SNL模型大鼠中，采用up-down法并利用Von-Frey细丝测试发现大鼠机械痛阈明显下降，脊髓背角GABAB1受体蛋白表达明显下调。而鞘内注射特异性小胶质细胞p38/MAPK抑制剂SB203580可有效阻止SNL大鼠GABAB1的下调，缓解神经病理性疼痛。提示GABAB1受体的下调可能与小胶质细胞p38/MAPK的激活有关，小胶质细胞可能通过抑制GABAB1的表达参与NP的发生。由此推测小胶质细胞抑制剂与GABAB激动剂的联合用药可能成为治疗 NP 更有效的方法［29］。Callaghan等［30］发现，α蜗牛毒素Vc1.1和Rg1A通过G-蛋白偶联激活GABAB受体对N型Ca2+通道产生抑制作用。最新研究证实，Vc1.1可通过抑制N型Ca2+通道产生持续高效的抗异常痛作用，对模型大鼠预处理GABAB受体拮抗剂SCH50911能逆转此镇痛效应，提示α蜗牛毒素对N型Ca2+通道的抑制作用依赖于GABAB受体的激活［31］。

3 PAF受体

血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)是一种具有多种生物学活性的内源性磷脂介质，通过一种具有高度专一性的PAF受体发挥其生物效应。早期研究发现，在大鼠大脑皮层PAF受体中存在3个特异性结合位点，分别位于突触质膜和细胞内微粒体上，且PAF与这些位点的特异性结合可被其受体拮抗剂所阻断［32］。PAF及其受体可参与NP的中枢敏化机制，对小鼠鞘内注射PAF可导致触觉异常痛［33］。近年研究发现，外周神经损伤介导胞质磷脂酶A2(cPLA2)的活化，并通过一系列反应促使PAF在DRG神经元中释放，激活PAF受体，进而导致促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的产生和释放，增强DRG神经元的兴奋性，产生触觉异常痛［34］。

银杏内酯B(BN52021)是一种天然的PAF受体非竞争性拮抗剂，对上述3个结合位点均能产生拮抗作用，且对突触质膜位点作用更强。而另一种人工合成的PAF受体拮抗剂BN50730则能选择性作用于PAF受体细胞内结合位点。通过对保留性神经损伤(spared nerve injury，SNI)模型大鼠鞘内注射BN52021，结果发现SNI大鼠机械缩爪阈值明显降低，同侧脊髓背角浅层内Fos(脊髓原癌基因)阳性神经元明显增多，TNF-α表达增强。鞘内给予BN52021可明显减少大鼠脊髓背角神经元c-Fos的表达，同时减轻机械异常痛敏。而鞘内给予BN50730也能使SNI大鼠疼痛行为得到改善，并且明显抑制SNI引起的脊髓TNF-α含量升高。表明银杏内酯B与BN50730对SNI大鼠NP有治疗作用，且脊髓背角c-Fos和TNF-α的表达下调可能与其镇痛机制有关［35-36］。

近年来人们对NP机制的研究有所深入，各受体所介导的生理功能失常为NP的病理机制提供了较好的解释。但由于在NP发生发展过程中参与的受体种类繁多，各受体的功能之间是否存在相互联系、相互影响，它们的具体作用位点和机制到底如何，尚须深入研究。只有进一步认识各受体在NP中的作用，找到相应的具有高度特异性的受体亚型激动剂或拮抗剂，明确其药理特性及临床价值，才有可能实现NP的靶向药物治疗，提高用药的针对性，减少不良反应。相信运用神经药理学、神经化学和分子生物学等技术方法深入研究各受体表达异常的规律及其意义，将有助于促进NP的病理机制阐释，以及新型的安全高效的靶向药物的开发。

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