125I粒子植入治疗肺癌的新进展

2012-01-25杨佩颖赵林林天津中医药大学第一附属医院肿瘤科天津30093

中国老年学杂志 2012年24期

赵成杨佩颖张欣赵林林(天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 30093)

近年来，随着恶性发病率的不断提高，对于失去手术机会或不愿接受手术治疗的恶性肿瘤患者的综合治疗愈来愈得到广泛的重视，其中125I粒子组织间植入内放射应用于临床，作为治疗肿瘤的一种新方法，已逐渐被广大患者和医务人员所接受。与外放射治疗相比，体内近距离植入放疗的优点为直接植入靶肿瘤，连续低剂量的长时间放疗，使肿瘤组织遭受最大程度的杀伤，使正常组织不损伤或仅有微小损伤，从而提高放疗的准确性和持续性。对提高肺癌患者的生存率和降低局部复发率，改善生存质量，预防肺癌的复发转移有一定的作用，因此成为治疗癌的一种重要手段。

1 物理特性及机制

125Ⅰ是人工同位素，是一种极为先进的微型密封放射源，是利用电子束或激光将125Ⅰ封焊于钛金属管内，制成约0.8 mm×4.5 mm的“籽源”(seed)，可以直接植入到肿瘤组织局部进行治疗〔5〕。在组织间衰变后释放γ射线和软X射线杀灭肿瘤细胞，体内植入后穿透力极弱，大约17 mm，易于防护，且具有合适的半衰期，约60 d〔1〕。其治疗肺癌的机制:125Ⅰ粒子发出γ射线，该射线可以破坏肿瘤细胞核的DNA双链，导致DNA分子链的单链断裂或者双键断裂，使肿瘤细胞失去繁殖能力;射线还可以使机体内的水分子电离，产生自由基，该自由基与生物大分子相互作用，引起组织细胞的损伤，持续照射肿瘤细胞，使肿瘤的氧增比减少、乏氧细胞比例减少，不断地消耗肿瘤干细胞而使肿瘤细胞死亡〔2，3〕。125Ⅰ组织间植入可以抑制小鼠Lewis肺癌细胞的增殖、迁移能力，其效应可能通过抑制COX-2活性进而抑制VEGF-C的表达来实现〔4〕。肿瘤细胞对放射线的敏感性与细胞分裂周期呈一定相关性，处于M期和G2期的细胞对放射线敏感，而处于S期的细胞对射线不敏感。不敏感的静止期细胞一旦进入分裂期，在γ射线的持续作用下又迅速凋亡。经过足够的半衰期和足够的剂量，使肿瘤细胞无法繁殖而达到治疗肿瘤的目的。

2 治疗肺癌的适应证

125I粒子植入治疗肺癌适应证广泛，大多数专家认为适应于〔5～7〕:(1)原发性肺癌虽然适合手术治疗，但患者选择该治疗方法，或不能耐受手术者;(2)肺癌局部复发，或转移性肺癌病灶较为孤立者;(3)不能耐受Ⅰ期手术的肺癌患者，可行病灶局部切除，并在切除的边缘行粒子植入，以防止局部肿瘤复发;(4)肿瘤在中央气道腔内，且占据隆突及主气管腔1/2以下的一侧主支气管腔内、中间段气管腔内和叶支气管腔内;(5)外部放射治疗后癌灶局部残留，且治疗效果不佳患者，或体外放射治疗剂量不足，需局部补充剂量的患者;(6)肿瘤侵犯纵隔脏器、胸壁或脊椎等重要脏器，手术切除困难者;(7)肺功能储备较差，肺组织切除超过患者耐受能力;(8)化疗效果不佳或不能耐受化疗者。

3 125I粒子植入治疗肺癌的应用现状

125I粒子在肺癌上的应用较为常见，其临床疗效得到了肯定，并开始探索综合治疗肺癌，取得了一定的效果。放射性125I粒子植入的方式有两种〔8，9〕，一种是术中在手术区肿瘤残余部位及可能发生转移处植入放射性粒子，另一种方法是在CT、超声、FFB和胸腔镜导引下把放射源直接植入肿瘤实体内或周围组织。

3.1125I粒子植入单纯应用张福君等〔10〕进行125I粒子组织间植入与一线化疗治疗局部晚期肺癌的对比研究，发现放射性粒子植入治疗局部晚期肺癌临床疗效好，并发症发生率低，生活质量改善明显，近期效果好，是一种治疗局部晚期肺癌的简单安全、有效的方法。陈溯等〔11〕利用放射粒子植入治疗非小细胞肺癌81例，全部运用微创来实现粒子植入，随访12～24个月，平均18个月。局部控制率82.3%。需要处理的气胸病人有3例。术后1例病人出现咯血。胸痛胸闷缓解率80%(45/56)，咯血缓解率91%(16/18)，阻塞性肺炎缓解率87%(15/17)，上腔静脉综合征好转率96%(5/6)，明显改善生存期，提高了生活质量。戴海强等〔12〕CT导向下经皮穿刺组织间植入125Ⅰ粒子治疗肺癌41例，术后2个月随访发现肿瘤明显缩小19例(其中9例患者肿瘤完全消失)占46%，肿瘤轻度缩小19例占41%;36例患者症状明显减轻占88%。刘春香〔13〕在CT引导下对3 0例老年中心型肺癌(鳞状细胞癌)进行125I粒子研究，随机分成A、B两组，A组为125I粒子治疗组(15例)，采用经皮穿刺组织间125I粒子植入术，B组为对照组(15例)，采用经支气管动脉化疗药物灌注术，灌注的化疗药物为环磷酰胺、阿霉素及卡铂。结果发现A组总有效率(CR+PR)86.67%，B组总有效率(CR+PR)53.33%。张啸飞等〔14〕对75例非小细胞肺癌患者，应用治疗计划系统(TPS)估算粒子数量，在CT引导下，穿刺植入粒子，结果显示完全缓解4例，部分缓解54例，无变化13例，进展4例，有效率77.3%。认为粒子植入术对非小细胞肺癌治疗有效且安全，值得推广和应用。

3.2 术中125I粒子植入125I粒子与手术相结合可以提高肿瘤复发的局部控制率。在大多数情况下，中晚期肺癌患者的肿瘤细胞已不同程度侵犯到周围的组织，特别是周围重要的脏器，手术可能只是一种姑息性手术，无法避免肿瘤的残留，通过术中局部组织植入放射性粒子进行局部近距离的放疗，对于肿瘤局部复发是一种很好的控制。林锋等〔15〕报导63例手术中直视下行肺叶切除及系统淋巴结清扫，其中30例在肿瘤残余或淋巴结清扫不彻底的部位术中植入125Ⅰ粒子，33例只行常规手术，随访24个月，手术+粒子植入组与单纯手术组局部复发率分别为3.3%，4.2%。王东坤等〔16〕人采用常规手术切除肺瘤体后，术中直视下将125I粒子植入到肿瘤残存部分，手术无法切除的转移的淋巴结内，治疗23例非小细胞肺癌.结果发现术后未出现植入125I粒子而导致严重并发症，随访3～11个月，无肿瘤复发。

3.3125I粒子联合化疗125I放射性粒子联合化疗具有优势互补作用，科学、有效、不良反应低，提高了肺癌患者的生活质量及生存率〔17〕。许磊〔18〕评价125I粒子植入联合 GP方案治疗老年非小细胞肺癌(NSCLC)，总有效率达80.0%，其中初治组及复治组的有效率分别为83.5%和75.0%，表明125I放射性粒子联合化疗对初治及复治的老年NSCLC患者均有较好的疗效。温珍平等〔19〕通过研究发现采用125I粒子肿瘤内植入联合吉西他滨化疗具有协同作用，较吉西他滨单药化疗组获得较高有效率(54.84%及16.67%)和较长的中位生存时间(12.0个月及9.0个月)，延长了患者的生存期，未出现严重不良反应和未加重心肺方面及糖尿病等并发症。袁磊等〔20〕通过临床观察分析发现经支气管动脉灌注化疗联合组织间植入125I放射微粒子治疗非小细胞肺癌，可使肿瘤在1个月内明显缩小，并且达80%(4/5例)，疗效高于国内报道的单纯化疗的68%或单纯放疗的72%。王猛等〔21〕53例中晚期肺癌患者进行粒子植入联合化疗临床研究，结果显示治疗后腺癌患者血清癌胚抗原水平、小细胞肺癌患者血清神经特异性烯醇化酶水平、鳞癌患者血清细胞角蛋白19片段水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示125I粒子植入联合化疗是治疗中、晚期肺癌的有效方法。

3.4125I粒子联合放疗由于125I粒子所释放的γ射线剂量低，穿透能力低，对与粒子距离较远的肿瘤细胞作用差;同时，对肿瘤周围的亚临床灶无作用等。马俊刚等〔22〕采用对16例非小细胞肺癌病人，内外照射联合的剂量进行了观察，结果表明，内照射剂量为90～120 Gy，外照射为60～66 Gy/(30～33)次的联合剂量是安全和有效的，认为内外照射治疗联合应用可充分发挥各自的优点，更好地遵从放射物理学和放射生物学的原则，在不增加并发症的前提下，提高肿瘤控制率。蒋晓东等〔23〕通过实验研究发现放疗联合125I粒子植入近距离治疗能显著抑制肿瘤的生长，较早诱导肿瘤细胞凋亡和退缩，各治疗组均未出现急性毒性反应，治疗能耐受。

3.5125I粒子联合中医药中医药作为补充替代医学，在国际上引起了重视，是125I粒子植入结合的补充治疗手段。贾英杰等〔24〕通过观察消岩汤组、消岩汤+粒子组、消岩汤+粒子+热疗组治疗39例中晚期肺癌患者，结果显示，消岩汤和消岩汤+粒子+热疗组在提高Karnofsky评分、改善患者生存质量方面优于消岩汤+粒子组。在缩小瘤体及降低肿瘤标志物水平方面，消岩汤+粒子+热疗组优于其他两组。邓生明等〔25〕采用天龙消瘤方配合125I粒子三维(微创)植入治疗本病50例全部患者随访12个月以上，1、2、3、4年生存率治疗组88%、46%、28%、14%，对照组68%、24%、12%、2%，治疗组生存率明显高于对照组，董良〔26〕通过临床观察中药联合125I粒子患者KPS评分明显优于单纯粒子植入组(P＜0.05)。可见采用中药联合粒子植入术可以提高晚期肿瘤患者的生存质量。

3.6125I粒子联合其他治疗研究表明〔27〕对中、晚期和复发肿瘤，以放射性粒子植入联合热疗和化疗等微创综合治疗，临床疗效满意，其适应证可延伸至缩小肿块、减轻疼痛、减少胸腹水、延长生命和提高生活质量等方面。莫绍雄〔28〕观察发现125I粒子组织间植入联合同步热化疗治疗局部晚期NSCLC具有较好的疗效和安全性。牛立志等〔29〕探讨46例中央型不可切除性非小细胞肺癌患者(肿瘤直径2.4～8.1 mm，平均直径21.5 mm)接受了CT引导下的经皮冷冻联合碘粒子植入术，术后1年、2年、3年、4年、5年生存率分别为78%、51%、28%、21%和16%。王文辉等〔30〕探讨多排螺旋CT(MSCT)三维重建引导下经皮穿刺氩氦刀冷冻消融术结合植入I粒子治疗肺癌近期疗效及安全性，结果术后1、2、3、6个月随访，好转率分别为9.8%、19.6%、56.9%和46.0%;总有效率分别为31.4%、62.8%、98.0%和92.0%，故提出CT引导下经皮穿刺氩氦刀冷冻消融术结合植入125I粒子治疗肺癌安全、损伤小、并发症轻、近期疗效确切、值得推广。

4 问题及展望

125I粒子植入治疗肺癌作为一种近距离的放疗技术，具有创伤小，靶区剂量分布均匀，对周围正常组织损伤小等特点，其效果得到了学术界的肯定。但在实际操作中难以实现，由于有肋骨的遮挡和肺呼吸移动的影响，穿刺点的选定常常受到限制，实际植入的粒子与理想的分布模式存在一定差距。另外，对于肿瘤中有坏死液化的患者，植入的粒子就容易移位，最好避免植入液化、坏死部位。

目前对肺癌不同病理类型、最大临床疗效的安全放射剂量、对肺癌分子生物学、基因学产生哪些影响等方面的研究还是很少，有待进一步加强这方面研究。

1 Martínez-Monge R，Pagola M，Vivas I，et al.CT-guide dpermanent brachytherapy for patients with medically inoperableearly-stage nonsmall cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.Lung Cancer，2008;61:209-13.

2 Portess DI，Bauer G，Hill MA，et al.Low-dose irradiation of non-transformed cells stimulates the selective removal ofp recancerouscells via intercellular induction of apoptosis〔J〕.Cancer Res，2007;67(3):1246-53.

3 An J，Chervin AS，Nie A，et al.Overcoming the radioresistance of prostate cancer cells with a novel Bcl-2 inhibitor〔J〕.Oncogene，2007;26(5):652-61.

4 徐燕，刘希光，李明军.125I粒子组织间植入对小鼠Lewis肺癌细胞VEGF-C和COX-2表达影响〔J〕.齐鲁医学杂志，2009;29(4):295-7.

5 郑广钧，柴树德，毛玉权，等.放射性125I粒子植入近距离放疗联合化疗治疗晚期肺癌的近期疗效〔J〕.中国微创外科杂志，2008;8(2):122-4，136.

6 孙民峰，郝长城，梁昌胜，等.CT引导下～(125)I粒子植入治疗48例肺癌分析〔J〕.肿瘤学杂志，2011;21(12):951-2.

7 Birdas TJ，Koehler RP，Colonias A.Sublobar resection with brachytherapyversus lobectomy for stage Ib non small cell lung cancer〔J〕.Ann Thorac Surg，2006;81(2):434-9.

8 王俊杰，袁慧书，王皓，等.CT引导下放射性125I粒子组织间植入治疗肺癌〔J〕.中国微创外科杂志，2008;8(2):119-21.

9 Johnson M，Athanasios C，David P.Dosimetric and technical aspects of intraoperative I-125 brachytherapy for stage I non-small cell lung cancer〔J〕.Phys Med Biol，2007;52(5):1237.

10 张福君.～(125)I粒子组织间植入与一线化疗治疗局部晚期肺癌的对比研究〔A〕.世界肿瘤介入学会(WCIO).2009年世界肿瘤介入学术大会汇编〔C〕.世界肿瘤介入学会(WCIO):2009:109-10.

11 陈溯，黄乃祥，盛冬生.微创条件下放射性125I粒子组织间植入治疗非小细胞肺癌近期临床观察〔J〕.临床军医杂志，2012;20(1):23-5.

12 戴海强，范巍，朱雄辉，等.CT导向下经皮穿刺组织间植入125I粒子治疗肺癌41例〔J〕.现代中西医结合杂志，2011;19(9):1101-2.

13 刘春香.CT引导下经皮穿刺植入125I粒子治疗老年中心型肺癌近期疗效分析〔J〕.当代医学，2009;28(17):301-3.

14 张啸飞，高岩峰，刘兵，等.CT引导～(125)I粒子植入治疗非小细胞肺癌75例分析〔J〕.中国误诊学杂志，2010;20(3):652-3.

15 林锋，冉鹏，肖家荣，等.术中植入放射性125Ⅰ粒子治疗肺癌效果分析〔J〕.广东医学，2010;31(1):104-6.

16 王东坤，黄云超，赵铁荣，等.手术联合～(125)I粒子植入治疗非小细胞肺癌疗效观察(附23例报道)〔J〕.昆明医学院学报，2010;20(7):87-9.

17 郭志远，崔建岭，付吕平，等.～(125)I放射性粒子组织间植入联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究〔J〕.河北医药，2011;21(8):1134-7.

18 计磊，陈世壮.～(125)I放射性粒子植入联合GP方案治疗老年非小细胞肺癌疗效观察〔J〕.中国肿瘤临床与康复，2009;29(4):333-5.

19 温珍平.～(125)I粒子植入联合吉西他滨治疗老年非小细胞肺癌〔J〕.现代肿瘤医学，2011;21(7):1336-8.

20 袁磊，徐亚明.介入综合治疗非小细胞肺癌10例分析〔J〕.中国误诊学杂志，2011;21(16):4017.

21 王猛，周志刚，潘元威，等.放射性～(125)I粒子联合化疗治疗中晚期肺癌疗效观察〔J〕.中华实用诊断与治疗杂志，2012;22(3):257-9.