双铂联合吉西他滨治疗老年中晚期肺癌的临床疗效观察

皇甫娟 李文永 宋明霞

（焦作市人民医院肿瘤内科，河南 焦作 454002）

随着生活质量的提高我国人口老龄化速度明显加快，老年人肿瘤发病率升高，直接导致肿瘤病死率增加。据统计肺癌仍居我国城镇居民肿瘤死亡原因的首位[1]。我国每年约50万患者被确诊为肺癌，多于一半的NSCLC患者诊断时年龄＞65岁，其中30%～40%发生在年龄≥70岁的老人，超过50%的进展期肺癌为老年肺癌。老年患者常由于自身的病理学及生理学特点使其在治疗中存在着较大的风险，临床医师在治疗方案的选择上遇到了更大的挑战。铂类为基础联合三代化疗药物的双药方案是晚期NSCLC的标准一线化疗方案[2]，但顺铂的肾毒性、肝毒性及严重的消化道反应，限制了老年患者的应用。卡铂是顺铂类似物，相比顺铂而言，有较少的神经毒性和肾毒性，但血液学毒性增加。

现有的临床研究表明以顺铂为基础的化疗方案疗效略优于卡铂为基础的方案[2]，对于老年患者应该选择何种方案治疗更为安全有效呢？我科自2007年以来应用吉西他滨联合双铂方案治疗老年晚期非小细胞肺癌患者23例，取得较好疗效，且毒副反应相对单纯顺铂/卡铂对照组低，安全性高，患者更易于接受，治疗依从性好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

23例患者经病理学或细胞学检查证实为NSCLC，所有患者KPS评分均≥60分，预计生存期在3个月以上其中男15例，女8例，年龄65～75岁22例，75岁以上1例。病理学分类：腺癌13例，鳞状细胞癌9例，大细胞癌1例。其中锁骨上淋巴结转移4例，骨转移3例，合并胸腔积液4例；ⅢB期患者15例，Ⅳ期患者8例。初治者14例，复治者9例，后者均在近4周内未进行任何抗肿瘤治疗，肝肾功能、血常规及心电图无明显化疗禁忌，每个入选病例均有临床可测量的病灶。

1.2 治疗方法

吉西他滨（Gemcitabine，GEM）850～1000mg/m2，溶于0.9%氯化钠溶液250mL，第1、8天静脉滴注60 min。卡铂（Carboplatin，CBP）用量200/m2，加5%葡萄糖500mL，第2天静脉滴注。顺铂（Cisplatin，DDP）40 mg/ā，第8天静脉滴注；21～28d为1个周期。2个周期后评价疗效。化疗期应用保肝、止吐等处理，每5～7d复查血常规1次，出现III～IV度骨髓抑制时应用粒细胞集落刺激因子对症治疗，用药后定期监测肝、肾功能等。

1.3 疗效及不良反应评价

按WHO肿瘤化疗疗效标准，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。毒副反应按照WHO抗癌药物毒性标准分为0～4度[2]。生活质量以治疗前后KPS评分增高≥10分为改善，降低≥10分为恶化，无变化为稳定。

2 结 果

2.1 临床疗效

23例患者中6例完成2个周期化疗，完17例成4个周期化疗。获CR0例（0%），PR 9例（39.1%），总有效（CR+PR）9例，RR39.1%；SD5例；PD9例；DCR 60.8%。

2.2 生活质量的改善化疗后KPS评分

改善52.2%（12/23），稳定26.1%（6/23），下降21.7%（5/23）。

2.3 毒副反应

主要为骨髓抑制、消化道反应。骨髓抑制：白细胞下降73.9%（17/23），其中Ⅲ～Ⅳ度13.4%（3/23），血小板减少21.7%（5/23），Ⅲ～Ⅳ度4.3%（1/23），血红蛋白下降60.9%（14/23），均为Ⅰ～Ⅱ度。消化道反应：恶心、呕吐发生率为47.8（11/23）Ⅰ～Ⅱ度39.1%（9/23），Ⅲ～Ⅳ度9.1%（2/22），未见明显的肾毒性、耳毒性。23例患者中未见因不能耐受毒副反应而终止治疗者，无治疗相关性死亡发生。

3 讨 论

随着环境污染日益严重，生活压力增加，人口老龄化等肺癌发病率及病死率日渐高，已成为我国目前最常见的恶性肿瘤，其中尤以老年患者为主，65岁以上患者发病率比65岁以下人群高19倍，病死率约是65岁以下人群15倍[3]。而老年患者伴发基础疾病较常见，各系统生理功能不同程度减退，并发症发生率高，放化疗依从性差，治疗相对困难。近年来研究证实，与最好的支持治疗相对比，晚期NSCLC化疗能够显著延长生存期[4]，且年龄不是影响生存的预后因素，因此，老年晚期NSCLC时行为状态评分较好的临床治疗越来越受到关注[5,6]。

顺铂及卡铂做为肺癌化疗的一线用药，作用机制相同但有着不同剂量限制性毒性。而对于顺铂或卡铂联合第三代化疗药物的方案来说，有效率相近，无明显差异[7]。标准化疗方案中常用的顺铂或卡铂的治疗剂量下，顺铂剂量限制毒性主要为消化道反应、肾毒性，卡铂剂量限制毒性主要为肝毒性、骨髓抑制；两者没有重叠毒性，可以提高总剂量，从而提高疗效。对于老年患者来说大多数不能耐受常规剂量化疗下顺铂带来的消化道反应，且老年患者多因合并其他疾病如高血压、糖尿病等而致肾功能或多或少受到损伤，从而限制顺铂用量；卡铂组化疗副作用以血液毒性为主，老年患者骨髓造血功能相对低下，化疗后引起的Ⅲ以上的血液毒性恢复较慢，需应用粒细胞集落刺激因子疗程较长，临床观察患者大量应用粒细胞集落刺激因子后骨痛明显，老年患者不易接受，且经济代价相对较高。为提高铂类的疗效而毒性又不增加，该研究利用二者合用以提高铂类药物的总剂量强度而毒性不重叠的原理来进行治疗，可明显改善中老年晚期肺癌患者的生活质量，延长生存期，且消化道反应多可耐受，血液毒性相对轻，肝肾毒性不明显，无明显耳毒性，不需要水化。

从药代动力学方面试验设计卡铂第1天给药，顺铂第8天给药。卡铂用药后在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，t1/2为29h。给予患者静脉滴注20～520mg/（m2·h），24h尿中排出铂67%（63%～73%）。顺铂用药后主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，t1/2为48h以上，用药后96h内25%～45%由尿排出，化疗后急性呕吐一般发生于给药后1～2h，可持续一周左右。试验设计于第1天先行应用卡铂，至第8天再行应用顺铂，因为卡铂静脉注射48h之后可完全消除，最大限度降低双铂肾毒性，药物副反应不叠加又避开了各自毒性反应高峰期，达到增加铂类药物剂量提高治疗效果的目的。

吉西他滨属于抗代谢类抗癌药，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止细胞由G1期进入S期[8]，是目前肺癌化疗的主要用药，常与顺铂或卡铂联合作为肺癌的化疗方案。在临床应用过程中毒副反应轻，老年患者能够接受。“吉西他滨非小细胞肺癌meta分析组”对13项4556名患者参加的临床研究做了分析[9]，发现与非吉西他滨加铂类方案对比时，吉西他滨加铂类方案有微弱的但统计学上有意义的总生存期上的优势，提示吉西他滨加铂类方案在第三代方案中是略占优势的。

本研究中，选择吉西他滨联合双铂的方案对23例中晚期老年NSCLC患者进行治疗，总有效率达40.1%。有3例患者发生Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少，需要对症应用粒细胞集落刺激因子支持治疗。

综上所述，本研究样本量小且呈回顾性，但仍提示吉西他滨联合双铂化疗方案与顺铂或卡铂联合吉西他滨治疗肺癌疗效相当，患者能从临床治疗中获益，为老年性晚期NSCLC的一个疗效较好、毒性较低的化疗方案。

[1]张越,杨炎.老年晚期非小细胞肺癌的内科治疗[M].中国临床肿瘤学进展,2010：49.

[2]孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京：人民卫生出版社,2007：133-410.

[3]Spiro SG,RUDD RM,Souham IRL,et al.Chemotherapy versus supportive care in advanced non-small-cell lung cancer in proved survival without detrim ent quality of life[J].Thorax,2004,59(10)：828-836.

[4]Sorraritch IS,Thongprasert S,Charoentum C,et al.Treatment of advanced non-small-cell lung cancer with vinorelbine in elderly Thai patients[J].J Med Assoc Thai,2004,87(4)：367-371.

[5]Jatoi A,steall PJ,Hillman S, et al.Weekly carboplatin and paclitaxel in elderly non-small-cell lung patients(＞or=65 year of age);a phase Ⅱ North Central Cancer Treatemt Group study [J].Am J Clin Oncol,2003,26(5)：441-447.

[6]Schiller JH,Harrington D,Belani CP,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2002,346(2)：92-98.

[7]周纪昌.实用肿瘤内科学[M].2版.北京：人民卫生出版社,2007：281.

[8]Gemar NSCLC meta-analysis group.Gemcitabine in the treatment of non-small-cell lung cancer(NSCLC)：A meta-analysis of survival and progression frree survival data[J].Lung Cancer,2003,41(Suppl 1)：70.

[9]储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价[M].5版.北京：北京大学医学出版社,2010：484.