浅析制药企业实施变更控制保证产品质量

2012-01-25袁彦稳张文慧

中国医药指南 2012年1期

关键词：包装材料产品质量药品

袁彦稳张文慧

（1 河北省石家庄市石药集团恩必普药业有限公司，河北石家庄 050000；2 河北省石家庄市石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050000）

浅析制药企业实施变更控制保证产品质量

袁彦稳1张文慧2

（1 河北省石家庄市石药集团恩必普药业有限公司，河北石家庄 050000；2 河北省石家庄市石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050000）

简要介绍了变更控制的现状，重点阐述了变更控制体系中影响药品质量的关键变更，以及如何实施，以保证产品质量。

变更控制；ICH Q7A；药品质量

1 引言

目前国内生产企业与国际GMP管理水平相比距离还较大，对变更控制、偏差管理的认识还尚浅，很多企业对于厂房设施、生产工艺、储存条件等随意改变，不加控制，认为只要最终产品检验合格就可以了，把变更控制视为企业发展的绊脚石，投入这种“虚”的管理会浪费资源、人力，不能给企业带来效益，因此企业存在对影响产品质量的变更不进行评估、论证和管理，这也是造成生产企业GMP管理水平低，药品多出现质量事故的原因所在。

基于世界各国GMP管理水平不一，世界各国对药品注册的技术要求各不相同，这不利于国际贸易与技术交流。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）打破了国与国的界限从患者利益出发，收集来自管理部门和药物研究开发部门各方面专家的意见，制订了统一技术要求，这有利于促进药品研发、生产及管理，并对药品生产、质量、疗效、安全性等方面的给出原则指南。本文根据ICH中Q7A以及2010版《药品质量管理规范》关于变更控制的规定，对影响产品质量的关键变更如何控制进行详细的阐述[1,2]。

2 变更的定义

任何与产品质量和生产条件有关的变更和对药品生产运行系统进行的改进均属于变更。它的范围是可能影响GMP要求或产品质量、安全和功效的变更，包括生产、质量、设备、物料等的改变。

3 影响产品质量的变更类别

一类：次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案批准。如关键监控点的变更、中间产品检验标准或方法等的变更。二类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。如关键生产条件的变更、包装材料的式样的变更。三类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影行。

4 对产品质量产生影响的变更如何控制实施

①生产工艺的变更；②产品质量标准的变更；③生产用设备设施的变更；④空调、水等对生产过程进行支持的系统的变更；⑤计算机硬件的变更；⑥原辅料的变更；⑦产品的复验期和有效期的变更；⑧标签和包装材料的变更；⑨文件的变更。

4.1 生产工艺的变更

根据生产实际情况，变更生产工艺确实有利于产品质量或有效期的延长，同时不会对疗效、安全性产生不良影响时，可以申情变更，但是关键生产参数不建议变更。应首先对变更后的生产工艺进行工艺验证，对其产品做稳定性试验，可以做加速稳定性实验，如果在相应效期内质量、安全性、疗效等指标合格。可以按照法规要求的程序到国家管理局审批、备案，备案完成后方可实施变更.现在国家通过飞行检查、跟踪检查等方式，加强了对药品生产企业的是否按照GMP进行生产的监管，其中药品的生产工艺与国家批件是否一致是检查的否决项，如发现生产工艺有某些变化，并且没有按照程序的变更审批、备案，企业该品种的药品生产文号就可能被吊销。

4.2 质量标准的变更

质量标准的变更要对分析方法、检测环境和生物检测方法进行验证评估，要提供总结报告证明这些变化不会对检验结果产生不良影响。预变更的质量标准应到省或国家食品药品监督管理局备案，以确保生产操作规程得到相应的变更，得到批准后方可执行。

4.3 生产用设备设施的变更

质量管理部门和生产技术、研发部门应对生产设备、设施的变更按照验证管理程序进行分析、验证、评估，形成书面总结材料。对影响厂房布局和平面图的重大变更必须将验证、评估总结材料上报国家食品药品监督管理局批准后实施；对于生产设备、设施的微小变更，例如设备损坏换类似功能的设备，经质量管理部门、生产技术部、研发部对变更总体分析、评估后进行验证，验证合格后上报省食品药品监督管理局备案、批准后实施。实施验证操作时，为了证明某区域内变更的设施与环境监测级别保持一致，应对设备的关闭，重启动，加热，通风和空调净化系统等制定相应的操作规程，并进行监控，确保生产区域内环境的一致性，最终形成验证报告。

4.4 空调、水等对生产过程进行支持的系统的变更

水系统、空调系统的变更要经相关部门的分析、评估后，实施验证，确保在变更后的支持系统下，设备能够正常运行不会对产品质量产生不良影响，并形成总结报告，上报省或国家食品药品监督管理局备案，批准后执行。同时相应的操作规程以及维持这些支持系统的操作规程也要做出相应的变更，并经过质量管理部门的审核批准。

4.5 计算机硬件的变更

首先列出设备的具体检测项目，经质量管理部门审核批准后，开始对设备进行检测调整。同时，质量管理部门应对检测的结果进行评估，形成完整的评估报告，并进行验证操作；相关部门对验证、评估报告进行审核，根据审核结果质量管理部门作出是否批准变更的决定。

4.6 原辅料的变更

原辅料的变更主要来自企业内部少数来自外部例如：根据质量要求企业改变现有的原料等级或来源，增加或替换原料。这样情况下企业要把提议的变更到省或国家食品药品监督管理局进行变更备案，批准后实施。另外一种情况是原料的供应商告知企业变更了某种原料，这时企业应启动变更控制系统，分析评估供应商原料变更的原因及可能造成的影响。按如下步骤进行：首先制定一个变更计划，然后质量管理部门、研发部、生产技术部对变更原料的验收、贮存、检验和使用进行分析，仔细地评估贮存这些原料的设施和设备的变更，确保这些变更不会对贮存环境变化敏感的原料造成影响，最后作出评估结果报告，经验证合格后实施。

4.7 产品的复验期和有效期的变更

对一些敏感性药品进行变更后的样品稳定性试验，以证明所提出的变更不会引起产品质量下降，疗效和安全性不会受到影响。这些试验要求在变更控制系统中要明确规定，试验的结果经QA核准后，批准变更及产品放行。同时，应该对复验期和有效期的每一次变更进行有效变更控制，并由国家药品监督管理部门审核批准，确保变更有效。

4.8 标签和包装材料的变更

包装材料包括与产品直接接触的包装材料、容器以及印刷包装材料，这部分变更通过质量管理部门审核批准，须符合GMP法规要求以及药品说明书和标签管理规定，提交省或国家监管部门批准后作出相应的调整。标签和包装材料一旦变更后，以前的旧版本的标签和包装材料应销毁处理完全撤出生产区。

4.9 文件变更

2010版《药品生产管理规范》明确规定文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告，文件是我们工作的标准和指导，当评估、验证其他变更时，应当采取措施确保所有受变更影响到的文件都已修订，并列为变更控制的一个关键项。如对空调系统的变更进行评估时，应对相应的空调设备操作规程、岗位操作法等受影响的文件进行评审。保证所有文件都与空调系统变更协调一致，当确保所有受影响的文件修订完成之后，经过培训能够按照新文件执行后，质量管理部门才允许实施变更。