帕金森病BOLD-fMRI研究进展

廖鑫鑫，沈 璐

（中南大学湘雅医院神经内科，湖南 长沙 410008）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，其主要病理改变为黑质多巴胺（Dopamine，DA）能神经元变性缺失，致使纹状体（壳核及尾状核）多巴胺水平下降，从而导致基底节-丘脑-皮层环路功能异常。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。目前存在于PD诊疗中的一个重要问题是尚无有效的临床客观诊断和病程监测的方法。普通CT和MRI主要为结构成像，在帕金森病的诊断中应用有限；SPECT/CT、PET/CT可选择性地对多巴胺受体、多巴胺转运体进行显像，也可进行脑血流灌注及葡萄糖代谢显像，被认为是检测PD最为有效的影像学手段之一，但由于制备配体困难，费用昂贵，临床应用有限；血氧水平依赖（BOLD）的功能磁共振成像（fMRI）技术把神经元活动和高分辨率磁共振成像技术完美结合起来，能够无创地对神经元活动进行比较准确的定位，并且具有较高的空间分辨率和时间分辨率，以及较好的可重复性和可行性，已经成为神经科学领域里一种崭新的研究手段。

1 基本概念

BOLD-fMRI技术是指应用内源性血红蛋白作为对比剂，通过血氧饱和度的对比变化来实现成像。fMRI可在无创条件下对人脑进行功能分析，其时间及空间分辨率较高，一次成像可同时获得解剖与功能影像。BOLD的基本原理是：当脑功能区受到诸如视觉、听觉、运动或感觉等刺激，局部神经元活动增强时，其邻近血管床的血流量和血容量增加，导致该区域局部氧合血红蛋白含量增加，而增加的氧合血红蛋白量实际上多于神经元代谢所需氧合血红蛋白量。因此，在神经元活动区毛细血管床和静脉血中氧合血红蛋白的含量多于非活动区，即活动区毛细血管床和静脉血中的脱氧血红蛋白的含量少于非活动区，而脱氧血红蛋白是一种顺磁性物质，当大脑活动时脱氧血红蛋白减少，使局部脑组织T2时间延长，信号强度增加，从而获得激活脑区的数据及影像。

目前常用的BOLD-fMRI成像技术有两种，一种是基于任务刺激的BOLD-fMRI技术，观测受试者进行运动或认知等任务时实验组与正常对照之间中枢神经系统的活动差异，用以研究患者特定症状与脑功能变化之间的关系；另一种为静息态脑功能磁共振成像技术（RS-fMRI），检测大脑神经元的自发活动异常，无需设计特殊的任务刺激，可以减少影响实验结果的因素。以上两种技术目前已经广泛地应用到帕金森病运动症状、认知障碍，以及静息状态的研究当中。

2 基于任务刺激的BOLD-fMRI技术

2.1 PD运动功能障碍的fMRI研究

帕金森病的运动症状主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常。在一系列帕金森病运动功能障碍的研究中，研究者发现在执行一些运动任务时，PD患者与健康对照的完成情况并无明显差异，这不禁引发了人们对于帕金森病运动功能补偿机制的猜想与探索。Mallol等[1]研究发现，单手执行序列运动可激活正常对照额叶-纹状体运动通路的众多脑区，包括双侧运动皮层、前运动皮层、顶叶、壳核以及苍白球，但未服用药物的PD患者额叶-纹状体通路兴奋性相对较低，而前运动皮层侧部和丘脑兴奋性相对增高，回归分析表明PD患者的帕金森病统一评分量表（Unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）运动功能评分与身体同侧丘脑的兴奋性成正相关。这一研究证实，完成序列运动需要额叶-纹状体运动通路的参与，PD患者这一通路兴奋性受损，通过调整前运动皮层外侧部和丘脑的兴奋来代偿其功能。Haslinger等[2]观察随意运动下PD患者服用左旋多巴前后大脑皮质的功能变化，结果发现：与健康人相比，PD患者辅助运动区出现兴奋性减弱，而第一运动区与前运动皮层外侧部出现兴奋性增强，服用左旋多巴可以改善患者辅助运动区的兴奋性，同时削弱第一运动区与前运动皮层外侧部的功能亢进，反之也说明这种代偿机制的存在。另外，Sternad等[3]研究PD患者和健康对照执行拇指节奏按压运动的大脑fMRI信号改变后发现：PD患者和健康人相比，对侧壳核兴奋性降低，双侧小脑、对侧运动皮层兴奋性增高；而运动皮层区BOLD信号与壳核区BOLD信号无相关性联系，所以尚没有足够证据支持运动皮层的兴奋性增高是对基底节功能的代偿；肢体同侧小脑BOLD信号与对侧壳核区BOLD信号呈显著的负相关关系，表明肢体同侧小脑兴奋性增高可能是对基底节功能降低的一种代偿。与此同时，Cerasa等[4]也在研究中发现PD患者在执行内部指导性运动任务时，丘脑和小脑较正常对照兴奋性增高的现象，推测其通过募集小脑-丘脑运动通路，对运动功能进行代偿。

由此可见，帕金森患者为了维持机体正常的运动功能，会产生相应的代偿机制，如通过募集小脑运动通路弥补其额叶-纹状体运动通路的功能等。然而由于大脑网络结构异常复杂、实验中运动任务设计的局限性以及受试者病程差异等诸多因素，目前对于PD患者大脑的代偿机制尚未完全阐明。

Hoshiyama等[5]发现，帕金森患者在患病早期，即表现出运动自动化这一功能下降。所谓运动自动化，是指自动地、无需集中注意力地去执行一些简单的运动任务。健康人经过反复训练，甚至可将一些复杂的运动任务转化为自动化运动，而帕金森患者这一能力明显低于常人。Wu等[6-7]针对帕金森患者的这一特征，设计了手指按压任务，观察患者在学习新任务并将其转化为自动化任务这两个相继过程中，大脑各区BOLD信号的变化。结果发现正常人学习新任务并将之自动化的过程伴随着多个脑区的兴奋性降低；与之相反，PD患者在这一过程中，小脑、前运动区、顶叶始终保持较高的兴奋性；功能连接分析发现，运动的自动化过程，是大脑网络建立功能连接的过程，在这一过程中，健康人和PD患者都表现出辅助运动前区、扣带回运动区及小脑三者与整个脑网络之间的功能连接增强，但健康人这一功能连接增强更为显著。以上结果在某种程度上证实了前人的推论：小脑具有学习新动作并将其转化为自动运动的功能，辅助运动区前部、扣带回运动区在运动的计划与执行中起到重要作用，这三者的功能连接增强说明网络连接在运动自动化的过程中起到至关重要的作用。运动网络功能连接增强与网络中某些脑区兴奋性增高是两个独立的过程，运动自动化的形成过程与运动网络的功能连接增强有关，而与脑区的兴奋性无关。除此之外，在实验中，健康人还表现出壳核与皮层网络的功能连接增强，说明运动自动化过程还与皮层-纹状体环路有关，帕金森患者这一环路异常，所以难以将复杂的运动过程转化为自动化过程。

在对帕金森病运动症状的深入研究中人们发现，部分患者主要表现为肌张力增高和运动迟缓，不伴静止性震颤或者该症状相对较轻；而另一部分患者的运动症状正好与此相反，以静止性震颤为主。一直以来，人们认为纹状体-丘脑-皮层环路功能紊乱与运动迟缓、肌强直的发生关系密切，但静止性震颤的原因尚未阐明。Lewis等[8]针对这一现象，将研究对象分为以震颤为主要症状的PD患者、以肌强直为主要症状的PD患者和正常对照，比较这三组受试者进行单手拇指节奏按压运动的fMRI图像，结果发现两组帕金森患者与正常对照相比，小脑-丘脑-皮层环路（Cerebello-thalamo-cortical，CTC） 和纹状体-丘脑-皮层环路（Striatal-thalamo-cortical，STC）的兴奋性都有显著增高，这一发现与上述对于帕金森病运动功能补偿机制的研究结果相符；而两组帕金森患者之间进行比较，以运动迟缓为主的患者，运动肢体同侧STC环路和CTC环路的兴奋性较以震颤为主的患者明显增高，在一定程度上证实了STC环路和CTC环路对帕金森患者运动症状的影响具有不同侧重这一猜想，但是这一现象产生的机制尚不明确。临床观察中我们发现，多巴胺对于运动迟缓和肌张力增高的治疗效果较好，但对于震颤的调节并不明显，在接下来的研究中，可以针对多巴胺的调节作用，观察药物对以上两个环路的影响，深入研究这一临床异质性的病理生理机制。

2.2 PD认知功能障碍的fMRI研究

虽然帕金森病是一种主要表现为运动障碍的退行性疾病，但部分早期PD患者即可存在认知功能缺陷，表现出与额叶损伤相似的特征，如执行功能受损。最终有40%～78%的患者可发展为PD痴呆，其危险性为非PD患者的6倍[9]。这种认知功能障碍发生的异质性以及其病理生理机制，一直是人们关注的热点。

Owen等[10]通过工作记忆任务刺激的fMRI研究发现，存在认知功能障碍的PD患者大脑前额叶皮质和纹状体的兴奋性下降，这说明PD的认知功能改变与运动症状发生的病理基础有一定的相关性，并非互相独立。

威斯康辛卡片分类试验（WCST）是研究大脑执行功能的经典试验，Monchi等[11]利用fMRI研究健康人完成WCST试验的脑结构功能基础，发现了两条相互独立的环路。一条环路是额叶－纹状体认知环路，在执行规则转换的过程中被激活，包含前额叶皮质和尾状核；另一条环路是额叶－纹状体运动通路，包括前运动皮层以及壳核，主要参与规则的执行过程。研究发现，PD患者在完成此实验时表现出与健康人不同的脑区激活模式，即在运动环路被激活时，前运动皮层的兴奋性却降低；而当认知环路工作时，前额叶皮质腹外侧部却表现出较低的兴奋活性，这说明PD患者负责执行功能的运动环路和认知环路均有一定程度的受损。并且，左旋多巴可以改善这一过程中运动环路的功能，但是对于认知环路功能的改善并不明显，这也从神经解剖的基础上解释了临床上左旋多巴对于PD患者认知功能的改善疗效不佳的原因[12]。但是，Farid等[13]对于多巴胺在改善PD认知功能障碍中的地位提出了不同的意见。他们对尚未出现认知功能损害的PD患者进行反应/不反应任务（一种针对认知功能设计的任务）时，尽管任务完成质量与健康对照没有区别，但是大脑激活模式却显著不同。与健康对照相比，PD患者在未服用多巴胺的状态下，大脑fMRI表现为更为广泛的皮层激活，尤以双侧尾状核的兴奋性增高最为显著，可能原因是大脑为了维持功能的完整性而产生的一种补偿机制；而服用多巴胺虽不能使脑激活模式正常化，但却能够部分修复该模式。

2.3 PD患者嗅觉障碍的fMRI研究

前期大量神经物理学与神经电生理学研究发现，散发帕金森患者在运动症状出现前4～5年已经出现显著的嗅觉减退[14-15]。Monchi等[16]为研究PD患者与正常人之间嗅觉刺激模式的异同，对女性PD患者和正常女性不同嗅觉刺激下的fMRI图像进行比较，发现香味刺激时，对照组皮层和皮层下广泛区域兴奋性增高，包括双侧的丘脑、杏仁核、海马、中脑、基底节、内囊、前额叶皮质和颞叶，患者兴奋性的焦点主要在纹状体（尾状核头）、前额叶皮质内侧上部、前额叶皮质侧部、扣带回前部，而杏仁核、海马和丘脑区域没有显示显著的兴奋性活动；臭味刺激时，对照组大脑兴奋的焦点在左侧海马和双侧杏仁核，除此之外左侧伏隔核的兴奋性也较高，PD组与对照组相比，尾状核头和伏隔核的兴奋性降低。这一研究证实了PD患者的嗅觉刺激模式和正常人存在差异。Greenlee等[17]采用刺激气味和空白对照这两种刺激对早期PD患者和健康对照的嗅觉功能进行研究，结果显示，健康对照的初级嗅觉中枢（右侧梨状皮质、双侧杏仁核）只有接受到气味刺激时才被激活，表现为一种专一性的刺激-激活模式；而双侧岛叶、左楔前叶、右侧眶额皮质等一些非中脑缘的嗅觉中枢在任意刺激（气味刺激或者空白刺激）时，都表现出较高的兴奋性，表现为非专一性的刺激-激活模式。而PD患者的嗅觉功能减退主要表现为气味刺激专一性激活区域减少，而非专一性激活区域增多，并且梨状皮质和眶额叶区兴奋性较正常对照反而增高。另外，对于大脑感兴趣区辨别气味能力的检测结果示，PD患者眶额叶区、杏仁核和海马区辨别气味的能力下降，而梨状皮质区的功能仍然保存。这一研究提示，在患者处于疾病的早期阶段时，嗅觉损害并不以神经元活性下降为主，而是表现为嗅觉中枢对于气味刺激的专一性激活脑区减少。在此研究中，PD患者对于刺激非专一性激活的脑区增加，是一种代偿机制还是病理改变，尚不清楚。

3RS-fMRI

3.1 PD患者脑静息态的功能连接改变

常规fMRI反映的是进行运动或认知任务时PD患者与正常人之间中枢神经系统活动的差异，受到所进行任务性质及PD患者执行能力的影响，而与常规fMRI方法相比，RS-fMRI技术的优越性主要是不需要设计特殊的实验方法，可以减少影响研究结果的因素，可用于检测脑自发活动的异常[18-19]。局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）测量是一种研究静息态fMRI的常用方法，用于研究脑局部自发活动的相似性。Wu等[20]利用局部一致性方法，首次研究了PD患者脑自发活动的动态特征，发现在静息状态下，PD患者壳核、丘脑和辅助运动区的ReHo值降低，而在小脑、初级运动皮层和运动前区ReHo值升高。患者症状严重程度（UPDRS评分）与壳核的ReHo值呈负相关，而与小脑的ReHo值呈正相关，给予左旋多巴治疗可以使ReHo相对正常化。这些发现证实PD静息态神经活动特异性改变，这些变化继发于多巴胺缺乏，并与疾病的严重程度相关。

3.2 PD患者脑默认网络功能变化

3.2.1 脑默认网络

Raichle等[21]认为大脑在无任务的清醒、静息状态下存在自发的、有组织的、连续的脑功能活动，这些活动组成了静息态的脑默认网络。Fransson等[22]通过fMRI研究证实了脑默认网络的存在，脑默认网络包含了前额叶皮层中间部、扣带回后部以及邻近的楔前叶、额叶腹侧、额叶背外侧、颞叶皮质、顶下小叶、海马旁回等。目前认为脑默认网络的主要作用是参与大脑自我反省、自我调整的神经活动，与情景记忆的提取、对周围环境和自身内部状态的监控以及持续进行的认知和情感过程有关[23]。脑默认网络在静息状态下比在特定任务中更加兴奋，它反映了大脑的基线活动水平。

3.2.2 PD患者静息状态下脑默认网络的变化

近年来研究发现，脑静息态默认网络功能紊乱与许多神经精神疾病有关，尤其是精神疾病，例如自闭症、精神分裂症、阿兹海默病、双向情感障碍等[24]。最近的一些研究开始关注帕金森病的静息态脑默认网络变化。陈俊等[25]选取双侧壳核为感兴趣区，应用fMRI初步探讨了帕金森病患者（Hoehn-Yahr分级Ⅱ级6例、Ⅲ级8例，实验前抗PD药物至少停用12 h）静息状态下脑功能连接特点，研究发现：与对照组相比，PD组前额叶中内侧、双侧尾状核头部、左侧脑岛、左侧梭状回与双侧壳核的功能连接减弱,前额叶中内侧是早期研究所发现的脑默认网络中一个重要组成部分[21-22]，脑岛也被发现是静息状态时活跃的脑区之一[26]，它们与壳核的功能连接减低提示PD患者的脑默认网络存在异常；双侧小脑半球、双侧舌回、双侧颞中回、右中央前回、右侧额上回、右侧额下回、右侧扣带回后部、左侧额中回与壳核的功能连接增强，原因尚不明确，可能与PD的脑部代偿机制有关。

3.2.3 多巴胺治疗后PD的脑默认网络改变

Delaveau等[27]进行了一项随机、交叉、安慰剂对照试验，用以研究多巴胺药理作用对大脑默认网络的影响。研究发现，在面部表情识别配对任务中，对照组显示了完整的脑默认网络，而PD组患者只于大脑前额叶皮层中央腹侧区显示减活状态，而在脑默认网络的中线后部和侧部未显示减活状态。在注射左旋多巴后，对照组的默认网络模式无改变，而实验组的默认网络减活作用有所改善，默认网络也得以部分修复，并且PD患者运动功能和警觉性也相应提高，这说明左旋多巴能够修复大脑默认网络的部分功能，尤其是改善扣带回后部和楔前叶的减活作用。PD患者大脑前额叶皮层中央腹侧区减活作用并未消失，提示中脑皮质多巴胺投射系统的功能可能被部分保留。

综上所述，PD是最常见的锥体外系神经退行性疾病，但是目前缺乏客观的诊断和病程监测方法，fMRI可以敏感地显示PD患者大脑生理功能的改变，在PD的早期诊断与鉴别诊断中具有深远的意义。但是，fMRI的临床应用还有很多需要解决的难题，例如BOLD信号的信噪比较差，需要通过复杂的算法才能得到有意义的结果；PD患者的运动功能障碍，如静止性震颤、运动迟缓等，可能会影响信号的采集以及实验任务的完成，从而影响实验结果的准确性。然而，相信随着技术的不断改进，如通过将fMRI技术与细胞、分子生物技术结合起来，利用动物尤其是非人类灵长类动物，研究PD的病理机制、早期诊断和治疗效果的追踪等，BOLD-fMRI技术在帕金森病的应用将会更加广泛和成熟。

[1]Mallol R,Barros-Loscertales A,Lopez M,et al.Compensatory cortical mechanisms in Parkinson’s disease evidenced with fMRI during the performance of pre-learned sequential movements[J].Brain Res,2007,1147:265-271.

[2]Haslinger B,Erhard P,Kampfe N,et al.Event-related functional magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease before and after levodopa[J].Brain,2001,124(Pt 3):558-570.

[3]Yu H,Sternad D,Corcos DM,et al.Role of hyperactive cerebellum and motor cortex in Parkinson’s disease[J].Neuroimage,2007,35(1):222-233.

[4]Cerasa A,Hagberg GE,Peppe A,et al.Functional changes in the activity of cerebellum and frontostriatal regions during externally and internally timed movement in Parkinson’s disease[J].Brain Res Bull,2006,71(1-3):259-269.

[5]Hoshiyama M,Kaneoke Y,Koike Y,et al.Hypokinesia of associated movement in Parkinson’s disease:a symptom in early stages of the disease[J].J Neurol,1994,241(9):517-521.

[6]Wu T,Hallett M.A functional MRI study of automatic movements in patients with Parkinson’s disease[J].Brain,2005,128(Pt 10):2250-2259.

[7]Wu T,Chan P,Hallett M.Effective connectivity of neural networks in automatic movements in Parkinson’s disease[J].Neuroimage,2010,49(3):2581-2587.

[8]Lewis MM,Du G,Sen S,et al.Differential involvement of striato-and cerebello-thalamo-cortical pathways in tremor-and akinetic/rigid-predominantParkinson’s disease [J].Neuroscience,2011,177:230-239.

[9]Emre M.What causes mental dysfunction in Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2003,18(Suppl 6):S63-S71.

[10]Lewis SJ,Dove A,Robbins TW,et al.Cognitive impairments in early Parkinson’s disease are accompanied by reductions in activity in frontostriatal neural circuitry[J].J Neurosci,2003,23(15):6351-6356.

[11]Monchi O,Petrides M,Petre V,et al.Wisconsin Card Sorting revisited:distinct neural circuits participating in different stages of the task identified by event-related functional magnetic resonance imaging[J].J Neurosci,2001,21(19):7733-7741.

[12]Jubault T,Monetta L,Strafella AP,et al.L-dopa medication in Parkinson’s disease restores activity in the motor cortico-striatal loop but does not modify the cognitive network[J].PLo S One,2009,4(7):e6154.

[13]Farid K,Sibon I,Guehl D,et al.Brain dopaminergic modulation associated with executive function in Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2009,24(13):1962-1969.

[14]Haehner A,Hummel T,Hummel C,et al.Olfactory loss may be a first sign of idiopathic Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2007,22(6):839-842.

[15]Berendse HW,Ponsen MM.Detection of preclinical Parkinson’s disease along the olfactory tract[J].J Neural Transm Suppl,2006(70):321-325.

[16]Hummel T,Fliessbach K,Abele M,et al.Olfactory fMRI in patientswith Parkinson’sdisease[J].FrontIntegrNeurosci,2010,4:125.

[17]Moessnang C,Frank G,Bogdahn U,et al.Altered Activation Patterns within the Olfactory Network in Parkinson’s Disease[J].Cereb Cortex,2011,21(6):1246-1253.

[18]Wang L,Zang Y,He Y,et al.Changes in hippocampal connectivity in the early stages of Alzheimer’s disease:evidence from resting state fMRI[J].Neuroimage,2006,31(2):496-504.

[19]He Y,Wang L,Zang Y,et al.Regional coherence changes in the early stages of Alzheimer’s disease:a combined structural and resting-state functional MRI study[J].Neuroimage,2007,35(2):488-500.

[20]Wu T,Long X,Zang Y,et al.Regional homogeneity changes in patients with Parkinson’s disease[J].Hum Brain Mapp,2009,30(5):1502-1510.

[21]Raichle ME,Snyder AZ.A default mode of brain function:a brief history of an evolving idea[J].Neuroimage,2007,37(4):1083-1090;1097-1099.

[22]Fransson P.Spontaneous low-frequency BOLD signal fluctuations:an fMRI investigation of the resting-state default mode of brain function hypothesis[J].Hum Brain Mapp,2005,26(1):15-29.

[23]赵小虎，唐孝威.静息状态脑活动及其脑功能成像[J].自然科学进展，2005，15（10）：10-16.

[24]Buckner RL,Andrews-Hanna JR,Schacter DL.The brain’s default network:anatomy,function,and relevance to disease[J].Ann N Y Acad Sci,2008,1124:1-38.

[25]陈俊，刘波，刘岘，等.功能磁共振成像评价帕金森患者静息状态下脑功能连接[J].中国医学影像技术，2009，25（6）：989-992.

[26]Dieterich M,Bense S,Stephan T,et al.fMRI signal increases and decreases in cortical areas during small-field optokinetic stimulation and central fixation[J].Exp Brain Res,2003,148(1):117-127.

[27]Delaveau P,Salgado-Pineda P,Fossati P,et al.Dopaminergic modulation of the default mode network in Parkinson’s disease[J].Eur Neuropsychopharmacol,2010,20(11):784-792.