节拍化疗在乳腺癌治疗中的应用

李剑伟 综述 柳光宇 审校

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

乳腺癌对化疗相对较敏感，但目前常规化疗的用药剂量和给药方式尚存在一定的缺陷，例如常规剂量的化疗药物所产生的不良反应比较重，在杀伤肿瘤的同时也对患者机体产生一系列不良影响，使部分患者因不能耐受化疗而被迫停药。此外，两个周期常规化疗之间通常存在较长的间歇期，使某些生长较活跃的肿瘤细胞在受到短暂抑制后又重新生长起来。近年来，一种全新的治疗方法——节拍化疗(metronomic chemotherapy)逐渐被应用于肿瘤的治疗，并在多种人类肿瘤以及某些特定的癌症人群中取得了较好的疗效。本文就节拍化疗在乳腺癌治疗中的应用进行综述。

1 节拍化疗抑制乳腺癌生长的基本原理

肿瘤的增殖、转移有赖于新生血管的不断生成和成熟，早在40多年前Folkman［1］就曾描述血管生成在肿瘤的持续生长和转移过程中扮演着重要角色。节拍化疗最先由Browder等［2］和Hanahan等［3］在2000年提出，即采用低剂量(化疗药物常规剂量的1/3～1/10)，持续性或高频率的给药，他们在小鼠实验中发现，节拍化疗可以持续有效抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖，从而发挥抗肿瘤作用，故又称抗肿瘤血管生成化疗。Emmenegger等［4］通过乳腺癌小鼠模型证明了低剂量环磷酰胺联合替拉扎明可以减少肿瘤微血管密度(microvascular density，MVD)，从而减少肿瘤的氧气供应和营养支持。这种抗血管生成的主要作用机制可能是通过抑制肿瘤组织中活化的血管内皮细胞和骨髓来源的血管内皮祖细胞，抑制促肿瘤血管生成因子(如血管内皮生长因子VEGF等)，促进抗肿瘤血管生成因子及血管抑制素的生成等来实现的［5-6］。杨芳等［7］在希罗达对4T1乳腺癌小鼠肿瘤血管生成的影响实验中发现，持续低剂量组(90 mg·kg-1·d-1，连续6周)与最大耐受剂量组(359 mg·kg-1·d-1，连续4 d，间歇7 d)、低剂量组(90 mg·kg-1·d-1，连续4 d，间歇7 d)和对照组相比，其MVD和VEGF水平下降更为明显。研究发现多种化疗药物在无明显毒性的低剂量、持续给药时即能抑制乳腺癌血管生成，减少肿瘤转移［2，8］。Hiraga等［9］在荷乳腺癌4T1小鼠实验中分别予90、180及359 mg·kg-1·d-1希罗达喂服，结果观察到低剂量组虽未使骨转移灶缩小，但明显降低了其他部位骨发生转移的概率。但不同的节拍化疗药物对乳腺癌的疗效与不良反应是存在差异的，这与抗癌药的作用靶点以及给药途径密切相关。Todorova等［10］在乳腺癌移植瘤模型中发现以节拍给药方式注射多柔比星，虽然和环磷酰胺节拍治疗组一样能够减慢肿瘤生长，但仍不能避免该药引起的心脏不良反应。经过多项临床前研究的筛选，目前用于临床研究比较多的节拍化疗药物有环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨、替莫唑胺、紫杉类等。由于口服给药途径最能体现节拍化疗所要求的药代动力学特征，并具有给药方便和安全可靠的优势，因此更具有发展前景。

2 节拍化疗单用或联合靶向治疗在晚期乳腺癌中的应用

晚期乳腺癌患者一般难以长期耐受常规剂量的化疗。但节拍化疗以其药物剂量小，不良反应轻微，持续给药对肿瘤组织有持续抑制作用等优点，为提高患者的缓解率，改善生活质量提供了可能性。Munzone等［11］给予52例转移性乳腺癌初治患者以低剂量聚乙二醇多柔比星脂质体(20 mg/m2，每14 d静脉给药1次)，结果该组肿瘤PR为18%，SD为39%，临床获益率为45%，无3或4级血液或临床不良反应，其结果与常规剂量的蒽环类药物相似。Salem等［12］在一项Ⅱ期临床试验中也证明了节拍剂量的环磷酰胺(50 mg，每日口服)和甲氨蝶呤(2.5 mg，每日2次，每周第1、2天)治疗转移性乳腺癌(稳定期和进展期)，包括已使用常规化疗而不能耐受中途停药患者，可提高患者临床获益率，在42例患者中，总临床收益(≥24 周)为31%，ORR为16.7% ，不良反应轻，约40.4%为可逆性转氨酶升高，血液毒性中绝大部分为1～2级中性粒细胞减少，治疗过程中无严重不良反应发生，在临床获益患者中PFS为10个月。丁江华等［13］也报道了节拍剂量卡培他滨(500 mg，每日3次口服，第1~14天)+多西紫杉醇(25 mg/m2，静脉滴注，第1、8 天给药)治疗转移性乳腺癌的效果，每21 d为1个疗程，2个疗程后评估疗效，结果20例中CR 1例，PR 11例，SD 4例，PD 4例，RR为60%(12/20)，DCR为80%(16/20)。无严重不良反应发生，患者依从性良好。

以赫赛汀为代表的分子靶向治疗在Her-2/Neu扩增的乳腺癌中具有显著的临床疗效。以往的研究发现赫赛汀与化疗联合应用的效果优于赫赛汀单药。Orlando等［14］研究发现赫赛汀联合节拍化疗(环磷酰胺50 mg 每日1次口服+甲氨蝶呤2.5 mg 每日2次，每周第1、4天给药)可提高赫赛汀的治疗效果，并最大限度降低不良反应，22例转移性乳腺癌患者全部接受过化疗(在14例进展期患者中，有11例使用过赫赛汀治疗)，结果PR为18%，SD为46%，PD为36%，临床获益率(≥24周)为46%，其中既往采用过赫赛汀治疗者获益率为27%，临床不良反应轻微，2级以上不良反应中有5例为可逆性肝损伤，3例为白细胞减少。该试验结果提示分子靶向治疗加用化疗药物的节拍给药方式可增加分子靶向治疗的疗效，并可使一些赫赛汀耐药患者重新获益。拉帕替尼也是一种针对Her-2的小分子靶向治疗，而其与常规剂量的卡培他滨已被作为治疗赫赛汀失败后的复发转移性乳腺癌的标准治疗方法。Montagna等［15］在2010年报道了1例联合应用拉帕替尼和卡培他滨节拍化疗的案例，取得良好治疗效果。

Garcia-Saenz等［16］报道了联合节拍化疗治疗蒽环类和紫杉醇类药物耐药的转移性乳腺癌结果，研究采用环磷酰胺联合甲氨蝶呤，其中环磷酰胺50 mg口服，每日4次，甲氨蝶呤1 mg/kg，静脉滴注，每14 d 1次。结果PR为31.8%，SD(≥24 周)为31.8%。临床获益为63.6%，PFS为7.5个月，OS为13.6个月，PR、PFS显著提高，并获得更多的临床收益。

3 节拍化疗与放疗联合在乳腺癌脑转移中的应用

在乳腺癌患者中，脑转移的发生率为10%~16%，脑转移是乳腺癌患者死亡的重要原因［17-18］，如未给予正规治疗，其自然生存期一般只有1~2个月［19］。在乳腺癌脑转移的治疗中，单独应用全脑放疗可将乳腺癌脑转移患者的中位生存期提高至4~6个月［20-21］，替莫唑胺是一种可以透过血-脑脊液屏障的烷化类化疗药，因此常被用于脑转移的化疗［22-23］，单用常规剂量 (150～200 mg/m2)治疗，其中位生存期为4~6个月［24-25］，然而该药常规剂量下应用的不良反应较重，主要表现为骨髓抑制。如应用节拍剂量的替莫唑胺联合全脑放疗则可一方面减少替莫唑胺的不良反应，另一方面又改善肿瘤的乏氧环境，增加肿瘤对放疗的敏感性［26-27］，Montella等［28］在第六届欧洲乳腺癌年会上发布了一项Ⅱ期临床实验的初步结果，对乳腺癌脑转移患者行全脑放疗，同时给予口服节拍剂量替莫唑胺(75 mg/m2)，结果疾病控制率达到73%，总生存率(>1年)为59%，无明显肝肾功能损害，在增加入组人数后，27例患者中只有2例出现3级以上的不良反应，总中位生存率为8.8个月，中位无进展生存期为6个月，结果提示该方案可提高综合治疗效果，并具有良好耐受性［29］。

4 节拍化疗与内分泌治疗联合用于新辅助治疗

乳腺癌的新辅助化疗是指在局部治疗应用前进行的全身性、系统性的细胞毒性治疗，其主要目的是通过化疗使肿瘤缩小，以便于手术切除或者提高保乳率(BCS)。但是常规剂量的新辅助化疗存在明显不良反应，对于一些年老体弱或合并有严重心脑血管疾病的患者，可能无法被耐受。

新辅助内分泌治疗同新辅助化疗相似，也是在应用局部治疗前进行的全身性治疗，Semiglazov等［30］证实，对绝经后激素受体阳性乳腺癌患者行新辅助内分泌治疗可取得与新辅助化疗相似的治疗效果。因此成为激素受体阳性的老年性局部晚期乳腺癌的首选治疗方法。但和化疗一样，内分泌治疗也可产生原发或继发性耐药，其中因组织缺氧而导致的VEGF水平升高及其所引发的肿瘤新生血管形成可能是其中的重要因素［31］。因此，如果将内分泌治疗与节拍化疗联合，则可进一步提高疗效。在2006年的圣安东尼奥乳腺癌国际会议上就发布了一项关于新辅助内分泌治疗药物依西美坦(25 mg)单用与合并节拍化疗的疗效及不良反应比较的多中心Ⅰ/Ⅱ期研究的结果［32］，结果提示在依西美坦+表柔比星组安全性最高，无明显肝功能损害及神经和血液毒性。第二阶段疗效评估提示依西美坦+表柔比星(20或30 mg/m2)治疗可成为要求保乳患者的一项治疗选择，也可提高那些无法耐受常规剂量化疗患者肿瘤的缓解率。Bottini等［33］在一项临床Ⅱ期的随机试验中也证实来曲唑(2.5 mg/d)加用节拍剂量的环磷酰胺(50 mg，每日1次，口服)，应用6个月后较单用来曲唑明显提高临床总有效率(87.7% vs 71.9%)，并发现加用节拍化疗组可显著抑制Ki-67及VGEF-A的表达。

5 小结

节拍化疗作为乳腺癌的一种新兴的治疗方法，目前相关的研究并不多，数据不全，因此将它作为常规治疗目前为时尚早。但已经有证据显示，节拍化疗不仅具有良好的安全性，而且与当前乳腺癌常规的治疗手段，例如靶向治疗、放疗、内分泌治疗等联合有望进一步提高疗效，因此值得开展进一步大规模的前瞻性临床研究。

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