冠状动脉慢血流发生机制的研究进展

张 虹 张 萍

（天津南开医院，天津 300100）

冠状动脉慢血流是指除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉扩张、冠状动脉痉挛、心肌病、瓣膜病等因素，常规行冠状动脉造影检查后未发现冠状动脉具有明显病变，却出现冠状动脉血流灌注延迟的现象。这一现象由Tambe等[1]于1972年首次提出。尽管近年来心脏科医生对冠状动脉慢血流有所认识，但目前国内外对产生这一现象的原因、发病机制及出现的临床危害所进行的研究并不多，治疗亦处于研究阶段。有统计显示[2]：接受冠状动脉造影的患者中约1%存在冠状动脉慢血流。也有报道，对怀疑心血管疾病的患者进行冠状动脉造影检查，冠状动脉慢血流的发生率为7%。

冠状动脉慢血流引起心肌细胞水平低灌注，导致相应心肌缺血，使心血管事件的发生率明显升高[3]: 冠状动脉慢血流可出现心电图异常和运动负荷试验阳性率增高，临床表现为高血压、心绞痛、心肌梗死及猝死等；祖秀光等［4］报道，慢血流患者心肌细胞的电生理活动可能产生不均质性指标Pd和QTd的增加，成为发生心律失常的基础，临床表现表现为为阵发性心房颤动的发生率增加，还有导致室性心动过速的病例报道[5]，因此，加强临床对冠状动脉慢血流现象发生机制的研究有着重要的临床意义。

1 冠状动脉血流速度的评价

测定冠状动脉血流速度通常采用两种方法：国内大部分使用TIMI血流分级和国际上公认的校正TIMI血流计帧法。

TIMI血流分级法是指冠状动脉造影时造影剂在3个心动周期内完全充盈远端血管床称为TIMI血流3级，需要3个心动周期以上完全充盈远端血管床称为TIMI血流2级，TIMI血流2级即为慢血流。TIMI血流分级是目前广泛应用评价冠状动脉血流的方法，也是判断慢血流现象的方法。但由于其受多种因素的影响，尤其是对TIMI血流2级的评价，观察者之间的重复性较差，因此作为一种定性评价方法有一定局限性。

校正TIMI血流计帧法[6]是一种连续性变量的指标，可以对冠状动脉造影结果进行定量分析，并且具有较好的重复性和客观性：以30帧/s的速度采集图像，计数造影剂从进入某支冠状动脉至造影剂到达该支冠状动脉远端标记处的帧数。其中第1帧为造影剂进入某支冠状动脉并占满近端整个宽度。最后一帧为造影剂到达各支冠状动脉的远端标记:其中前降支为远端分叉处，通常在心尖部，如前降支包绕心尖，应选择最靠近心尖的分支：回旋支为最远端的分叉：右冠状动脉为后降支发出后后侧支的第一个分支。前降支和回旋支采用右前斜30ā加足位30°，右冠状动脉采用左前斜30°加头位30°。由于前降支较回旋支和右冠状动脉长，按其所得帧数除以1.7，得到校正的前降支的帧数。由两名有经验的心内科介入医生分别独立读片。将各支冠状动脉的平均血流帧数（其中前降支为校正的帧数）大于27帧定义为冠状动脉慢血流。

2 冠状动脉慢血流的病因及发病机制

冠状动脉慢血流患者以男性、血管直径大者居多[7]，大部分有吸烟史，吸烟增加了冠状动脉慢血流现象的发生。研究表明[8]，吸烟可降低血浆胞外超氧化物歧化酶（EC2SOD）水平，产生过多的超氧阴离子使一氧化氮（NO）失活，吸烟可能发生冠状动脉微血管功能异常及冠状动脉痉挛。

肥胖者也易发生冠状动脉慢血流[9]，体质量指数（BMI）升高是冠状动脉慢血流的危险因素，脂肪组织增多可能参与了慢血流发生的病理生理过程。大量研究表明脂肪组织是一活跃的内分泌和旁分泌器官，能分泌大量的细胞因子和生物活性介质，如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子2A、白细胞介素26等，这些因子通过多种途径引起动脉血管内皮的损伤、细胞的迁移增殖和脂质的沉积，促进了动脉粥样硬化的发生和进展[10]。因肥胖导致动脉粥样硬化、增加心血管危险的机制非常复杂。

冠状动脉慢血流也可能是动脉粥样硬化早期的一种表现形式。早期的冠状动脉弥漫性动脉粥样硬化斑块形成可以使血管壁增厚、血管弹性减低、血管阻力增加而出现血流缓慢。

年轻患者伴高同型半胱氨酸血症时容易发生冠状动脉慢血流。高同型半胱氨酸血症对血管内皮细胞有直接毒性作用，可出现内皮下血小板及凝固因子的暴露，增加细胞黏附、激活炎症反应。因同型半胱氨酸抑制蛋白C活性，可通过减少内源性一氧化氮的合成而降低生物获得性，并增加氧自由基，如过氧化物阴离子和过氧化氢等的生成提高了内源性一氧化氮的分解，使得冠状动脉血流速度减慢[11]。

乙醛脱氢酶2（ aldehyde dehydrogenase2 ALDH2）基因突变可能是冠状动脉慢血流现象的独立危险因素之一。乙醛脱氢酶2是酒精代谢过程中的关键酶，也是硝酸甘油代谢的关键酶，李勇[12]等研究显示，慢血流组患者中ALDH2基因突变率明显高于正常血流组者，而ALDH2在抗氧化应激、减轻炎症反应、预防内皮细胞损伤、抗心肌缺血及心肌保护等方面起着重要作用。因此认为，ALDH2基因突变后出现ALDH2酶失活或活性下降，ALDH2酶的以上作用严重受损，致使体内拮抗氧化应激及炎症反应的能力减弱，加重了内皮细胞损伤，进而导致冠状动脉慢血流现象的发生。

尿酸水平增高是冠状动脉慢血流形成的危险因素，尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物，主要由细胞代谢分解的核酸、食物中的嘌呤和其他嘌呤类化合物分解而来。尿酸升高与嘌呤的过量合成和肾脏对尿酸的排出减少有关。尿酸导致冠状动脉慢血流的机制可能通过以下途径形成:首先尿酸的形成往往伴有氧自由基、过氧化氢等活性氧生成，参与炎症反应灭活一氧化氮（NO），从而损伤血管内皮细胞以至于血管内皮功能不良，造成冠状动脉血流缓慢[13]：其次高尿酸水平可促进LDL2C的氧化和脂质过氧化，增加和放大氧化应激反应，损伤内皮功能，促使动脉粥样硬化斑块形成。高尿酸血症患者尿酸结晶析出，沉积于血管内皮，直接损伤血管内膜，诱发和加重动脉粥样硬化。另外，高尿酸血症还可降低冠状动脉血流储备。

脂联素通过抗炎及抗动脉粥样硬化等作用对血管内皮有着双重保护效应。内皮功能障碍降低了脂联素的抗炎功能，同时提高促炎因子在内皮表达增加，从而使血管更容易发生前炎症反应。Hatice等[14]通过酶联免疫法测定慢血流患者血浆脂联素较正常者明显降低。

通过研究也可证实：高纤维蛋白原血症、血小板功能和形态异常失调也是冠状动脉慢血流的重要原因。

3 冠状动脉慢血流的病理生理机制

冠状动脉慢血流现象与动脉粥样硬化导致血管管腔狭窄限制血液流动不同，它可能是缺血性心脏病的一种新的发病机制。冠状动脉慢血流的病理机制目前尚不明确，目前考虑有以下几方面。

3.1 微血管病变

冠状动脉系统包括心外膜下冠状动脉和心肌内小血管（微血管），冠状动脉血流阻力的主要来源是微血管，冠状动脉血流与微血管阻力成负相关，微血管病变时冠状动脉阻力增高[15]。微血管结构改变及功能异常与冠状动脉慢血流相关，它影响了冠状动脉的血流灌注速度。研究显示：右心室内膜活检发现，冠状动脉慢血流时冠脉微血管存在纤维肌性增生、内膜增生致细胞水肿、内皮细胞变性及毛细血管损伤等病理改变。由于调节冠状动脉舒缩的神经紧张性升高出现微血管功能失调导致微血管痉挛，使得微血管阻力增加。

3.2 内皮功能障碍

血管内皮是人体最大的内分泌腺，可产生和释放一氧化氮、前列环素、内皮衍生的超极化因子和利钠肽等多种生物活性物质，在调节血管舒缩功能、改变细胞黏附性、抗栓性、平滑肌细胞增殖和管壁炎性反应等方面发挥了重要作用。这些因子与相反作用的因子如内皮素、前列腺素H2和过氧阴离子相平衡[16]。冠状动脉的扩张依赖正常的内皮功能，冠状动脉和体循环血浆内皮素（ET）水平升高，一氧化氮（NO）水平降低是内皮功能异常的表现，两者的平衡与冠状动脉血流速度有密切的关系：同时，内皮功能异常与动脉粥样硬化和内皮依赖NO生物利用度受损相关，主要表现为血流介导的血管扩张功能下降，导致血流减慢。

3.3 血管舒缩因子分泌失调

内源性血管舒缩因子分泌的异常可能是导致冠脉微血管阻力升高的原因之一。Yazici等[17]发现，冠状动脉慢血流患者血浆的肾上腺素和去甲肾上腺素水平显著升高，可能使冠状动脉微血管张力增加、灌注压升高，导致冠状动脉慢血流现象。交感神经兴奋时，神经肽Y和去甲肾上腺素同时释放，研究表明在冠脉血流正常的患者冠脉内灌注神经肽Y可导致冠脉微血管收缩和慢血流现象，产生较大范围的心肌缺血。血管舒缩因子释放异常可能是冠状动脉慢血流发生的根本原因。

3.4 冠状动脉粥样硬化的早期表现

冠状动脉慢血流可能是冠状动脉粥样硬化的早期表现。虽然患者在常规冠状动脉造影时未见到明显狭窄或不规则，但随着在冠状动脉介入领域使用血管内超声（IVUS）技术，已发现冠状动脉弥漫性内膜增厚、血管壁钙化和粥样斑块形成的表现，同时还发现冠状动脉远近节段间存在压力阶差[18]，冠状动脉血流储备分数显著降低。

升主动脉膨胀性（AAD）降低被认为与动脉粥样硬化和冠脉循环灌注异常有确定的关联。检测AAD有助于检出早期动脉粥样硬化患者。Arat 等[19]研究显示应用超声发现冠状动脉慢血流患者的AAD明显降低、主动脉的僵硬度显著增加。

3.5 炎性反应

诸多研究发现患者的炎性标记物增高，提示炎性反应可能参与了冠状动脉慢血流的病理过程。Turhan 等[20]的研究显示，冠状动脉慢血流患者血浆的细胞间黏附分子21（ICAM21）、血管细胞黏附分子21和E2选择素水平显著高于正常对照组。这些可溶性黏附分子被视为冠状动脉慢血流患者内皮活化和内皮炎症的指标。Li等检测冠状动脉慢血流患者血浆C反应蛋白和白细胞介素（IL）26，显著高于正常对照组（均P＜0.01）。炎性因子可能是发生冠状动脉慢血流现象的通路。

3.6 血小板功能失调

主要的发现来自于Gokce等[21]的研究。他们研究发现冠状动脉慢血流现象患者与正常对照者相比，血小板聚集率显著升高，提示血小板功能失调也可能是冠状动脉慢血流现象的发病机制之一。

冠状动脉慢血流的存在势必影响心肌细胞水平的灌注和能量代谢，进而影响心肌细胞的正常功能，因此，加强冠状动脉慢血流现象的研究有着重要的临床意义。

[1]Tambe AA,DemanyMA,Zimmerman HA.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries .A new angiographic finding[J].Am Heart J,1972,84(1): 66-71.

[2]李军,马长生.冠状动脉慢血流现象的研究进展[J].心血管病学进展,2010,31(3):356-359.

[3]CutriN,Kucia AM,Beltrame JF.Continuous ST /T wave monitori ng during an acut ecoronary syndrom a presentation in patients with the c oronary slow flow phenomenon (CSFP)[J].Heart Lung Circ( abstracts),2008,17:12-20.

[4]祖秀光,刘素云,郝玉明,等.冠状动脉慢血流现象的临床意义[J].临床心脏病学杂志,2007,23 (12):900- 902.

[5]周明,曹亚红,王崇全,等.冠状动脉慢血流现象对P波离散度和QT离散度的影响[J].郧阳医学院学报,2008,27(3):237-239.

[6]Gibson CM,Cannon CP,DaleyWL,et al.The TIMI 4 Study Group.TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow[J].Circulation,1996,93(5): 879-888.

[7]Beltrame JF,Limaye SB,Horowitz JD.The coronary slowflow phenomenona new coronarym icrovascular disorder[J].Cardiology 2002,97(2):197-202.

[8]董艳彩,刘东亮.冠状动脉慢血流现象相关因素分析及治疗体会[J].中华实用诊断及治疗杂志,2008,22(11): 870-871.

[9]龚艳君,洪涛.正常冠状动脉慢血流现象相关因素分析[J].中国介入心脏病学杂志,2008,16(1):20-23.

[10]Van GaalLF ,Mertens IL,De Block CE.Mechanisms linking besity with cardiovascular disease[J].Nature,2006,444:875-880.

[11]许朝祥,王耀国,杜心清.正常冠状动脉慢血流现象与血浆同型半胱氨酸水平的相关分析[J].临床生理杂志,2009,25(6):436-438.

[12]李勇,陈玉国.ALDH2 基因多态性与冠状动脉慢血流现象的相关性[J].山东大学学报(医学版),2010,48(7):91-93.

[13]王喜春,佘强.血尿酸水平与冠状动脉慢血流现象关系的初步探讨[J].山东医药,2009,49(36):35-37.

[14]Hatice S,Mehmet Ts,Ahmet T,et al .Decreased plasma concentra-tions of adiponectin in patients with slow coronary flow[J].Heart Vessels,2009,24(1):1-7.

[15]Fineschi M,Bravi A,Gori T .The slow coronary flow phenomenon:evidence of preserved coronary flow reserve despite increased resting m icrovascular resistances[J].Int J Cardiol,2008,127(3):358-361.

[16]Pekdenir H,Polat G,Cin VG,et al.Elevated plasma endothelin levels in coronary sinus during rapidright atrialpacing in patients with slow coronary flow[J].Int J Cardio,2004,97(3):3524.

[17]Yazici M,Demircan S,Durna K,et al.The role of adrenergic activity in slow coronary flow and its relationship to TIMI frame count[J].Angiology,2007,58(4): 393-400.

[18]Guray U,Guray Y,Yilmaz V,et al.Aortic pulse pressure and aortic pul satil ity in patients with coronary slow flow[J].Cardiology,2007,107(4): 233-238.

[19]Arat N,Altay H,Sabah I.Elastic properties of aorta are impaired in patients with slow coronary flow phenomen on[J].Indian Heart J,2008,60(2):119-124.

[20]Turhan H,Saydam GS,Erbay AR,et al Increased plasma soluble ad hesion molecules : IC AM21,VC AM21,and E2 selectin levels in patients with slow coronary flow [J].Int J Cardiol,2006,108(2):224-230.