肿瘤自体细胞免疫治疗的临床应用情况

张艳桥(哈尔滨医科大学附属第三医院生物治疗中心，哈尔滨 150081)

肿瘤生物治疗最早在20世纪70年代提出，由Burnet教授应用卡介苗治愈某些肿瘤，开创了肿瘤生物治疗的先河，随着这些年生物治疗发展，已取得了较为良好的临床疗效，使得生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第4种肿瘤治疗模式。生物治疗的主要机制是肿瘤的免疫治疗，是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础，利用机体对肿瘤的免疫应答，通过生物手段改变肿瘤和机体之间的相互作用，调动机体对肿瘤的防御机制，达到控制肿瘤的生长、提高患者生活质量、延长患者生存期的目的。

按照生物治疗的制作模式将其分为两大类，一类是细胞免疫治疗，一类是非细胞类治疗，包括肿瘤疫苗、基于抗体的免疫治疗、细胞因子治疗、生物反应调节剂、对抗免疫抑制以及配体导向治疗。其中，细胞免疫治疗是基于人体自身免疫系统，向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤并激发机体抗肿瘤免疫反应来对抗、抑制和杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

自体免疫细胞治疗在肿瘤治疗中具有一定的优势:可以调节和增强全身免疫机能;可以有效杀伤残余肿瘤细胞，防止复发转移;不良反应小，安全性高;缓解晚期患者的临床症状，延长生存期。目前分为3种方式:特异性细胞治疗、非特异性细胞治疗和非特异性细胞诱导特异性细胞治疗。

1 特异性细胞治疗

特异性细胞治疗主要是CD8+细胞毒杀伤性T细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)的自体细胞输注治疗方法，可以特异性杀伤肿瘤细胞，目前临床应用CTL治疗结直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌及前列腺癌疗效良好，且经过治疗后，患者外周血T淋巴细胞及NK细胞活性增强，不良反应小，肿瘤的复发和转移率低［1］。虽然CTL特异性细胞治疗方法尚处于起步阶段，但由于其具有“特异性”优势，未来的应用前景还是十分广阔的。

2 非特异性细胞治疗

非特异性细胞治疗目前应用最为广泛，包括细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer，CIK)和自然杀伤细胞(nature killer cells，NK)疗法。CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外经多种细胞因子的诱导下获得的一群异质细胞群，目前被认为是抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案，具有增殖快、杀瘤性高、增殖数量高、不良反应小等优点，是目前国内应用最多的生物治疗方法［2］。CIK回输后可迅速分布到肝、脾、肾、肺等实质性器官［3］，表明它可以用于身体各部位恶性肿瘤的治疗，在肾癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、肝癌、卵巢癌及胰腺癌［4-7］等治疗中都有相关报道，也都取得不错的治疗效果;与放化疗联合治疗，在肾癌［8］、非小细胞肺癌［9］、肝癌［10］、胃癌［11］、宫颈癌［12］的治疗中取得了不错的效果。

NK细胞作为机体重要的淋巴细胞亚群，不同于T、B细胞，无需抗原预先致敏即可对肿瘤细胞进行杀伤，也可以通过分泌各种细胞因子发挥免疫调节作用。随着NK体外培养技术的进步，NK细胞的活性、纯度不断提高，这为NK细胞成为肿瘤过继免疫治疗提供一重要平台。国内近期应用NK细胞治疗白血病、脑胶质瘤和肾癌［13-15］都取得了不错的疗效。虽然自体细胞治疗在国内尚处在初级阶段，在治疗实体瘤和不易手术治疗的肿瘤具有很好的应用前景。

3 非特异性细胞诱导特异性细胞治疗

主要包括自体树突状细胞(dendritic cell，DC)疗法和DCCIK疗法。DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞，在肿瘤治疗中具有突出的优势，由DC所衍生出的生物疗法应该会有更好的临床应用前景［16］。自体DC疗法是通过自体分离DC细胞、经体外引入抗原、增强活性等操作，再回输患者体内，达到治疗肿瘤目的，尤其是对化疗后的患者效果更好，在国外已经试用于临床治疗非霍奇金B淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌和多发性骨髓瘤。国内 DC治疗的恶性肿瘤包括:结肠癌［17］、肝癌［18］、胃癌［19］、黑色素瘤［20］等。

DC-CIK是将DC携带有肿瘤抗原的DC与从自体外周血淋巴细胞中培养出的CIK细胞混合培养产生的免疫细胞群，回输患者体内发挥作用的。DC、CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分，前者识别病原、激活获得性免疫系统，后者通过发挥自身细胞毒性与分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞，两者联合确保高效和谐的免疫反应的完成，具有特异性强、安全性好和抗肿瘤谱广的特点。国内开展DC及CIK均较早，因此临床应用较多，包括消化道肿瘤、呼吸系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤和血液肿瘤［21-25］等。

除了CIK、DC-CIK、NK、DC的治疗外，新的自体细胞免疫治疗方法也在陆续出现，如Rosenberg SA应用肿瘤浸润的淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)治疗进展期黑色素瘤，93例患者完全缓解率达40%，5年生存率为29%［26］;2010年4月美国食品药品管理局(FDA)批准树突状细胞疫苗Provenge(sipuleucel T)治疗激素抵抗的前列腺癌，这是FDA首次批准的过继免疫细胞产品的上市申请，理由是在随机Ⅲ期临床试验中，应用Provenge的患者中位生存期较对照组延长了4.1 个月［27］。

总之，肿瘤生物治疗正在大踏步地向前发展，针对肿瘤治疗的自体细胞免疫治疗所取得的良好疗效透射出其在未来肿瘤治疗中的前景。从这些年来的研究进展、关注程度以及现有的治疗效果上来看，自体细胞免疫治疗将会成为未来肿瘤生物治疗甚至肿瘤治疗中极为重要的一部分。

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