帕金森病伴发抑郁的研究进展☆

随着人口老龄化进程的日益加速，帕金森病（Parkinson disease，PD）已成为老年人常见的神经变性疾病，其表现的运动症状（motor symptoms，MS），包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓及步态和姿势异常等已为人们所熟知。近年来，病理学研究的进展使人们认识到PD还存在诸多非运动症状（non-motor symptoms，NMS），其中 PD 伴发抑郁（depression in PD，dPD）是最常见的NMS之一，在PD早期即占据着重要地位，是导致患者生活质量下降的主要因素之一，对PD的早期诊断、治疗评价和预后评估具有重要意义。本文将对dPD的流行病学、发病机制、临床评估、影像学改变及治疗等方面进行综述。

1 流行病学

抑郁作为PD最常见的NMS之一患病率较高，但因研究对象的自然状况和诊断标准不同等原因，国内、外文献报道的患病率差异较大，国外为 2.7％～90％，国内为 19.4％～72.8％。最近一篇系统综述分析得出dPD的平均患病率为52％［1］，其中心境恶劣为 13％，轻度抑郁为 22％，重度抑郁为17％。dPD可发生于MS出现之前和之后。高俊华等［2］研究发现运动期前抑郁的发生率为25.3％，在所有运动期前NMS中居第2位。抑郁作为PD最常见的情感障碍之一并非单独存在，常与焦虑、淡漠等情感障碍共存，以抑郁与焦虑共病最常见［3］。一项大型横断面研究显示，PD患者抑郁和焦虑的患病率均明显高于人口学资料及疾病负担相匹配的对照组，且PD患者抑郁与焦虑的共病率达28％，明显高于对照组（4％）［4］。

2 发病机制

2.1 反应性抑郁 早期研究认为，dPD继发于运动障碍，是对躯体疾病的心因性反应，其发病机制为社会功能减退及社会地位下降导致情感障碍，主要依据是临床观察发现抑郁的严重程度与运动障碍的程度及残疾程度呈正相关。然而，近年关于dPD相关因素的临床研究发现，抑郁严重程度与客观评价的MS的严重程度无明显相关；也有研究发现，PD患者情感障碍的症状可出现波动，而这种波动并非与MS的波动一致。

2.2 器质性抑郁 为研究抑郁和 PD的关系，Nilsson等［5］对211245例残疾程度相似的PD、骨关节炎及糖尿病患者进行回顾性分析，发现PD患者抑郁的发生率显著高于其他两组，提示dPD很可能不仅仅是对残疾的心因性反应，而可能是中枢神经系统原发性损害的表现，是一种器质性抑郁。

目前研究认为，dPD可能与单胺能神经递质系统以及额叶皮质的功能异常有关。Braak［6］对PD的病理学研究发现，中脑中缝核、桥脑蓝斑路易小体的出现早于中脑黑质。中脑中缝核 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元的纤维上行后与网状结构的其他组织、大脑皮质以及边缘系统发生广泛接触；脑桥蓝斑是去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）能神经元的主要起源部位，神经纤维分布到前额叶皮质和边缘系统，均与抑郁的发生密切相关，这两组核团路易小体的出现早于中脑黑质，提示抑郁可能是PD进展过程中的一个重要阶段。Braak［6］病理学研究还发现，在PD晚期，边缘系统的多巴胺（dopamine，DA）能神经元发生变性，与MS期后抑郁有关。上述病理变化导致相关神经递质水平及其受体表达发生改变，并被功能影像研究所证实（见下文）。

除了上述单胺类神经递质系统外，近年研究发现，谷氨酸盐和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）也与 dPD 有关。谷氨酸受体主要包括 α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑丙酸（αamino-3-hydroxy-5-methylisoxazole propionic acid，AMPA）、 红藻氨酸和 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体。研究发现，激活AMPA受体对dPD的临床前抑郁模型发挥治疗作用［7］，而抑制 NMDA 受体可减轻抑郁症状［8］。动物和人体实验均表明，GABA能神经传导可减轻抑郁和焦虑［9］，而左旋多巴治疗可能通过抑制GABA的合成而加重抑郁，但GABA影响抑郁症状的机制仍不清楚。

3 临床评估

3.1 临床表现 dPD的临床特点与抑郁症不同，多数研究认为，dPD主要表现为情绪低落、快感缺乏、兴趣减退及注意力下降等，但自罪感和自卑感相对缺乏，可有自杀观念，但少有自杀行为。然而，研究发现PD患者在行丘脑底核的脑深部刺激术后自杀率升高，以致于自杀成为术后最常见的死亡原因［10］，机制仍不十分清楚。由于dPD的临床表现缺乏特异性，工作主动性下降及精神运动性抑制等症状易与肌强直、少动及运动缓慢等MS相混淆，故常被忽略。因此，寻找对dPD进行筛查和诊断的有效工具十分重要。

3.2 神经心理学评估 目前，对dPD抑郁的神经心理学评估分为自评和专业评估两部分。用于自评的量表操作简单，主要用于抑郁症状的筛查，中以贝克抑郁问卷（Beck depression inventory，BDI）敏感性最强，以DSM-IV为标准，其信度和效度均较高，可用于筛查抑郁和药物疗效观察［11］。

用于专业评估的工具包括汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和蒙哥马利－伯格抑郁量表（Montgomery-As-berg depression rating scale，MADRS）。HAMD和MADRS效度较高，但筛查率较低，可能由于设置的内容较为专业，需经专业培训后才能提高对抑郁的识别率。HAMD重点关注躯体化症状，因而对抑郁症状的评估更全面，但躯体化症状常与NMS重叠，故在dPD研究中应加以识别。MADRS不涉及躯体化症状的评估，主要用于抑郁治疗效果的评价。

4 影像学特点

目前，dPD的影像学研究明显少于抑郁症。抑郁的发生与5-HT、NE及DA等神经递质水平降低有关，病理学研究发现，PD患者脑干、边缘系统中与情感相关核团的神经元明显减少，因此，dPD影像学研究多集中在上述神经递质水平的变化、相关核团及神经纤维结构的改变。

4.1 单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT） SPECT常用于研究中枢神经系统单胺类神经递质的代谢，包括神经递质转运体的储备情况。多数研究发现，与抑郁症一样，dPD以单胺类神经递质水平降低为主要特点，从而推测dPD与抑郁症的发病机制相似，而不仅仅是对躯体疾病的心理应激反应。Hesse等［12］发现，纹状体单胺转运体以DA转运体为主，与运动有关，其储备与H-Y分期相关；丘脑和中脑单胺转运体以5-HT转运体为主，与情感有关，其储备与H-Y分期无关，其储备的减少可能反映5-HT能神经元活动的减少，可能是dPD的潜在发病机制之一。

4.2 正电子发射计算机断层显像（positronon computed tomography，PET） PET常用于研究神经系统神经元的代谢，应用于dPD研究的主要有氟代多巴胺-PET（fluorodopa-PET，FDOPA-PET）和 11C-RTI-32-PET。Koerts［13］采用 FDOPA-PET 检测纹状体DA能神经元的活性，发现壳核和尾状核DA能活性与dPD的症状，尤其与注意困难的严重程度呈负相关。与不伴抑郁的PD患者比较，dPD患者的边缘系统，包括前扣带回、丘脑、杏仁核及腹侧纹状体与11C-RTI-32的结合减弱，而11CRTI-32为DA与非肾上腺能受体结合的标记物，证实dPD与边缘系统DA与非肾上腺能受体结合的减少有关［14］。

4.3 功能核磁共振 dPD患者单胺类神经递质系统存在异常，研究相关解剖结构将为探讨发病机制提供线索。功能核磁共振是常用于研究dPD解剖结构的重要手段。研究发现，抑郁患者的奖赏机制异常与DA能解剖区域有关，这些区域包括前额叶腹外侧、眶额叶及纹状体［15］，由此推测，PD患者DA能神经元的缺失和胶质细胞增生可导致上述结构异常，从而引起抑郁症状。

弥散张量成像（diffusion tensor image，DTI）是一种评价白质纤维束超微结构变化的序列，各向异性分数（fractional anisotropy，FA）是主要评价指标，已用于PD和dPD发病机制的研究。Yoshikawa等［16］发现，早期PD患者黑质-纹状体通路的FA值即显著降低。Li等［17］对14例dPD患者和 18例不伴抑郁的PD患者进行DTI扫描，发现dPD患者丘脑背侧中部的FA值显著下降，且与抑郁的严重程度呈负相关。丘脑含有DA能神经纤维，也是情感调控的重要结构，研究表明其超微结构的变化与dPD的发病机制有关。如能通过DTI发现中缝核、蓝斑等与情感障碍相关的核团于PD早期则出现FA值降低，dPD发病机制的研究将有新的突破。

4.4 经颅超声成像（transcranial sonography，TCS） 早在1992年，研究者即采用TCS发现PD患者的黑质存在高回声，并得到后续研究的证实。近年发现，PD患者的中缝核也出现异常回声。Walter等［18］发现dPD组出现黑质异常高回声的比例显著高于PD不伴抑郁组、抑郁症组和正常对照组；并且，对于MS期前出现抑郁的PD患者，其MS出现时的年龄越小，其黑质高回声区域的面积就越大。此外，dPD组患者中缝核出现异常低回声。黑质和中缝核的异常回声与DA能和5-HT能神经元的活性密切相关，进一步研究TCS异常回声的神经生化机制将为dPD的早期诊断提供新的手段。

5 治疗

对dPD患者进行治疗前，首先应明确抑郁症状是否只发生在关期，关期相关性抑郁多为左旋多巴治疗PD的并发症，调整抗PD药物治疗方案可以缓解抑郁症状。在排除了关期相关性抑郁后可进行抗抑郁治疗。

5.1 药物治疗 目前，dPD治疗缺乏大规模临床随机、对照试验，而且，已有的试验结果存在分歧，因此缺乏循证医学证据。2009年修订的中国帕金森病治疗指南（第二版）对于dPD的药物治疗提出可应用选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），还可加用 DA 受体激动剂。

SSRIs能抑制5-HT再摄取，已广泛用于治疗dPD。多项对照研究显示，SSRI对dPD的疗效显著优于安慰剂组。然而，SSRI类药物可能加重运动障碍，一项研究表明，约10％的dPD患者服药数天至数周后出现MS恶化；但是一项舍曲林的大型研究发现，虽然部分患者震颤加重，但是UPDRS运动评分有所改善［20］。目前仍无充足证据表明SSRI类药物的疗效优于三环类药物，但其耐受性好于三环类药物。

在SSRIs的基础上开发的5-HT和NE再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）可同时抑制5-HT及NE的再摄取，部分临床试验显示其对dPD有一定疗效，但尚缺乏循证医学证据。有对照研究显示，SNRI类药物阿托西汀对dPD症状无明显影响，而对认知功能和嗜睡有显著改 善［21］。

DA受体激动剂，尤其是普拉克索，既可进一步改善MS，也可缓解抑郁，特别是在PD早期，但尚缺乏Ⅰ类证据。研究显示，DA受体激动剂可改善抑郁评分，但难以除外是通过改善运动障碍而影响对抑郁的评价。然而，最近一项随机、双盲、安慰剂对照研究同时探讨了普拉克索对抑郁症状和MS的疗效，发现普拉克索对抑郁的改善主要归因于其对抑郁症状的直接作用，而非得益于运动功能的改善［22］。

5.2 其他治疗 心理咨询、心理社会支持及认知行为的心理治疗等尽管尚缺乏有力的循证医学证据，但对dPD患者，特别是轻度 dPD 患者可能有益［23］。

最近，一项小样本随机、双盲、安慰剂对照研究发现，给dPD患者补充ω-3脂肪酸可显著改善抑郁症状［24］，其机制有待于深入研究。

对于中、重度dPD患者，除药物治疗外，还可采用重复经颅磁刺激，国外认为其具有良好的治疗dPD的前景，但尚缺乏大样本的对照研究。

综上，抑郁是PD最常见的NMS之一，dPD作为一个肯定的MS期前NMS已成为重要的PD预警信号，并且常与其他情感障碍共病，严重影响患者的生活质量，因此，神经内科医生应高度重视dPD，采用有效、可靠的筛查手段早期对其加以识别，并根据患者的实际情况实施个体化治疗。目前，dPD的发病机制尚未十分明确，仍需深入研究，以推动其诊断和治疗的发展。

［1］Reijnders JS，Ehrt U，Weber WE，et al.A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2008，23（2）：183－189；313.

［2］高俊华，闫兆芬，孙莉.帕金森病患者非运动症状的临床研究［J］.中国全科医学，2010，13（23）：2576－2580.

［3］Lieberman A.Depression in Parkinson's disease—a review［J］.Acta Neurol Scand，2006，113（1）：1－8.

［4］Negre-Pages L，Grandjean H，Lapeyre-Mestre M，et al.Anxious and depressive symptoms in Parkinson's disease：the French cross-sectionnal DoPaMiP study［J］.Mov Disord，2010，25（2）：157－166.

［5］Nilsson FM，Kessing LV，Bolwig TG.Increased risk of developing Parkinson's disease for patients with major affective disorder： a register study［J］.Acta Psychiatr Scand，2001，104（5）：380－386.

［6］Braak H，Bohl JR，Muller CM，et al.Stanley Fahn Lecture 2005：The staging procedure for the inclusion body pathology associated with sporadic Parkinson's disease reconsidered ［J］.Mov Disord，2006，21（12）：2042－2051.

［7］O'Neill MJ，Witkin JM.AMPA receptor potentiators： application for depression and Parkinson's disease［J］.Curr Drug Targets，2007，8（5）：603－620.

［8］Lavreysen H，Dautzenberg FM.Therapeutic potential of groupⅢ metabotropic glutamate receptors［J］.Curr Med Chem，2008，15（7）：671－684.

［9］Kalueff AV，Nutt DJ.Role of GABA in anxiety and depression［J］.Depress Anxiety，2007，24（7）：495－517.

［10］Moriarty J.Suicide following deep brain stimulation for Parkinson's disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（8）：851.

［11］Schrag A，Barone P，Brown RG，et al.Depression rating scales in Parkinson's disease：critique and recommendations［J］.Mov Disord，2007，22（8）：1077－1092.

［12］Hesse S，Meyer PM，Strecker K，et al.Monoamine transporter availability in Parkinson's disease patients with or without depression［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2009，36（3）：428－435.

［13］Koerts J，Leenders KL，Koning M，et al.Striatal dopaminergic activity（FDOPA-PET）associated with cognitive items of a depression scale（MADRS）in Parkinson's disease［J］.Eur J Neurosci，2007，25（10）：3132－3136.

［14］Remy P，Doder M，Lees A，et al.Depression in Parkinson＇s disease：loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system［J］.Brain，2005，128（6）：1314－1322.

［15］Tremblay LK，Naranjo CA，Graham SJ，et al.Functional neuroanatomical substrates of altered reward processing in major depressive disorder revealed by a dopaminergic probe［J］.Arch Gen Psychiatry，2005，62（11）：1228－1236.

［16］Yoshikawa K，Nakata Y，Yamada K，et al.Early pathological changes in the parkinsonian brain demonstrated by diffusion tensor MRI［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（3）：481－484.

［17］Li W，Liu J，Skidmore F，et al.White matter microstructure changes in the thalamus in Parkinson disease with depression：A diffusion tensor MR imaging study［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2010，31（10）：1861－1866.

［18］Walter U，Hoeppner J，Prudente-Morrissey L，et al.Parkinson's disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders［J］.Brain，2007，130（7）：1799－1807.

［19］Ferrer I.Neuropathology and neurochemistry of nonmotor symptoms in Parkinson's disease ［J］.Parkinsons Dis，2011，61（10）：1－13.

［20］Halliday G.Clarifying the pathological progression of Parkinson's disease［J］.Acta Neuropathol，2008，115（4）：377－378.

［21］Weintraub D，Mavandadi S，Mamikonyan E，et al.Atomoxetine for depression and other neuropsychiatric symptoms in Parkinson disease［J］.Neurology，2010，75（5）：448－455.

［22］Barone P，Poewe W，Albrecht S，et al.Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease： a randomised，double'blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Neurol，2010，9（6）：573－580.

［23］Aarsl and D，Marsh L，Schrag A.Neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2009，24（15）：2175－2186.

［24］Shimada H，Hirano S，Shinotoh H，et al.Mapping of brain acetylcholinesterase alterations in Lewy body disease by PET［J］.Neurology，2009，73（4）：273－278.