阿托伐他汀对心衰患者LVEF影响的Meta分析

武智晓，黎明江

(武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060)

阿托伐他汀是一种3-羟基-3-甲基二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶选择性抑制剂，主要抑制HMG-CoA还原酶，同时抑制肝脏内胆固醇的生物合成，从而降低血浆当中胆固醇和载脂蛋白的水平，另外可以增加存在于肝细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数目，从而进一步使LDL的摄取和分解代谢增加。研究表明，阿托伐他汀钙同时可减少LDL的生成，对于降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平也有一定作用。近年来对阿托伐他汀的研究发现，阿托伐他汀不仅仅单纯的作为一种降脂药，其在稳定斑块、抗心律失常、改善心室重构、抗炎等方面也发挥着作用[1]在临床实践中，对于急性冠脉综合征的治疗，已将其作为常规用药。但在心衰患者中，阿托伐他汀钙是否可以作为常规用药，是否能够改善心功能，尚存在争议[2-3]。本文对2006年1月至2011年6月所公开发表的有关阿托伐他汀与安慰剂以及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、长效钙通道阻滞剂(CCB)、β受体阻滞剂的随机对照临床实验进行了Meta分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索 在重庆维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国学术期刊网全文数据库(CNKI)进行计算机检索，范围为2006年1月至2011年6月公开发表的文章，并结合文献追溯和手工检索补充的方法。中文检索词为阿托伐他汀和心衰和LVEF，对每篇文献进行复习并进行质量评估，剔除重复报告、研究质量差(如设计、统计分析等)、信息少或数据不完整而无法利用的文献，最后确定纳入分析的文献。

1.2 入选标准 入选标准为近5年内发表，随机对照临床试验(盲法或开放，平行或交叉)，全文公开发表，心衰患者(心功能Ⅲ～Ⅳ级)，基础治疗为ACEI/ARB、CCB、β受体阻滞剂，给药方式均为在常规治疗基础上加用阿托伐他汀(立普妥，辉瑞公司)每日20 mg口服6个月。3个月内无心衰并发症，肝肾功能正常。本文最后收入7项随机比较临床试验资料。

1.3 资料评价 对入选文献进行质量评价主要包括：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法；④对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；⑤是否采用意向治疗分析；⑥基线可比性。

1.4 资料提取 阅读全文后进行资料提取，内容在资料提取前决定。提取资料时隐藏原文作者、论文所刊登的刊物、发表的年份及国家，从而避免主观偏见的影响。提取的内容包括：①样本量和样本的入选标准；②受试者的例数、特征、年龄范围、平均年龄、性别、治疗病程；③实验设计方法：随机、开放、单盲或者双盲、平行或交叉；④干预的内容，基础治疗的强度；⑤随访的期限；⑥病历流失率和流失原因；⑦研究开始及结束时左心室射血分数(LVEF)值及变化值；⑧不良反应发生及例数。

1.5 Meta分析 对每项试验，将各研究组与对照组的标准差及方差输入Review Manager 5软件进行合并效应分析。

2 结果

2.1 临床资料 7项随机对照临床试验入选[1-7]，其中5项为双盲，2项为单盲，5项为阿托伐他汀与ACEI+β受体阻滞剂比较，2项为阿托伐他汀与ARB+β受体阻滞剂+CCB比较，阿托伐他汀剂量为20 mg，疗程6个月。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 LVEF 7个研究比较了阿托伐他汀组与对照组LVEF的增加情况[1-7]，如图1所示。由于异质性检验P＜0.000 01，因此采用随机效应模型分析，结果显示加权均数差(WMD)7.92，95%CI(2.58，4.28)，如图2所示，两组在LVEF增加量方面差异有统计学意义(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀组增加LVEF的作用优于对照组。

2.2.2 LVDD 三个研究比较了阿托伐他汀组与对照组LVDD的降低情况[1-3]。由于异质性检验P＜0.000 01，因此采用随机效应模型分析，结果显示WMD 4.55，95%CI(-3.76，-1.49)，两组在LVDD降低方面差异有统计学意义(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀组降低LVDD的作用优于对照组。

2.2.3 hs-CRP 三个研究比较了阿托伐他汀组与对照组 hs-CRP 的降低情况[1，5，7]。由于异质性检验P＜0.000 01，因此采用随机效应模型分析，结果显示WMD 6.74，95%CI(-1.28，-0.70)，两组在hs-CRP 降低方面差异有统计学意义(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀组降低hs-CRP的作用优于对照组。

2.2.4 血浆BNP测定 两个研究比较了阿托伐他汀组与对照组血浆BNP测定的降低情况[1-2]。由于异质性检验P＜0.000 01，因此采用随机效应模型分析，结果显示 WMD 11.04，95%CI(33.92，48.56)，两组在血浆BNP降低方面差异有统计学意义(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀组降低血浆BNP的作用优于对照组。

2.2.5 6 min步行距离 两个研究比较了阿托伐他汀组与对照组6 min步行距离的增加情况[1，7]。由于异质性检验P＜0.000 01，因此采用随机效应模型分析，结果显示WMD 6.32，95%CI(41.12，78.07)，两组在6 min步行距离增加量方面差异有统计学意义(P＜0.000 01)，提示阿托伐他汀组增加6 min步行距离的作用优于对照组。

图1 阿托伐他汀组与对照组6个月后LVEF的增加情况的漏斗图

图2 阿托伐他汀组与对照组6个月后LVEF的增加情况的森林图

3 讨论

阿托伐他汀钙(HMG-CoA还原酶抑制剂)近年已在国内外广泛用于心力衰竭、降血脂的治疗[8-10]。他汀类药物有效治疗心力衰竭可能的机制：(1)炎症过程和细胞因子可引起心肌细胞坏死或凋亡，导致心肌纤维化，从而参与心衰的发生和发展。在多种炎症因子中，TNF-α和IL-1最为重要，他们均由巨噬细胞被激活后分泌，可进一步激活T、B和NK细胞，参与机体炎症反应和病理生理过程，因此TNF-α和IL-1的异常增高可以导致免疫功能的紊乱。动物实验表明，TNF-α和IL-1等炎症因子对心肌细胞有毒性作用，可破坏内皮细胞，损害大鼠心肌的收缩功能，而他汀类药物可以降低TNF-α和IL-1等炎症因子的水平，通过改善内皮功能，从而发挥稳定斑块、改善心脏功能的作用[8]；(2)一氧化氮(NO)为保护因子，它可以改善心衰患者的心功能，使左室重构，他汀类药物可以增加血管内皮细胞NO合成酶，同时抑制此酶的负向调节，这两条途径，使NO的合成增加，从而改善内皮细胞功能，另外，还可通过减少血管内皮素-1的合成来改善内皮功能；(3)ARB类药物主要通过抑制体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统对心衰发挥有益作用，他汀类药物可以通过阻断肾素血管紧张素系统激活及血管紧张素Ⅱ受体的表达，抑制自由基及抗氧化作用等多种途径来阻断心肌肥厚的发生发展；(4)通过减少胶原Ⅰ和纤维连接蛋白的沉积，他汀类药物可改善心室重构，抑制心肌纤维化和心肌肥厚的进展，从而改善心功能；(5)可促进缺血心肌病患者新生血管的形成，改善冠脉供血，减少心衰患者恶性心律失常的发生，降低心力衰竭患者的病死率；(6)抗氧化作用[1]。综上所述，阿托伐他汀钙具有稳定斑块、抗心律失常、改善心室重构、抗炎等作用，应用于心衰患者，可明显改善患者的心脏功能，提高LVEF，对治疗心力衰竭具有明显的疗效，是治疗慢性心力衰竭的有效药物[10]。在国内大量临床研究表明，相比常规剂量他汀治疗组，接受他汀强化治疗(阿托伐他汀80 mg/d)组的患者因心力衰竭住院的风险减少了26%，对于有心力衰竭病史的患者，这种作用更为显著，强化治疗可使其住院风险降低46%。国外2007年的大规模CORONA研究表明：他汀类药物对降低心力衰竭患者的住院率有明显的效果[3]。此外，近来的研究表明，阿托伐他汀钙同时具有稳定斑块、抗炎等多种作用[5-6]。

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