冠通方对冠脉裸金属支架植入术后再狭窄和血清TNF-α的影响*

苏毅强 王 强 易自刚 何劲松

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

冠通方是根据中医药学理论并结合西医机理及药理学研究成果所创制的防治冠心病冠状动脉内支架植入术后再狭窄的中药复方，其用于临床已取得较好的疗效。本研究旨在通过动态观察冠通方对冠脉裸金属支架植入术后再狭窄和血清肿瘤坏死因子（TNF）-α水平的影响，探讨其抗支架植入术后再狭窄的作用机理。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：（1）年龄40～70岁，有心绞痛症状，经冠脉造影（CAG）证实缺血性心脏病或心肌梗死符合支架植入术治疗的患者；（2）CAG证实单支或多支病变（靶病变狭窄≥70%），并成功植入冠脉内支架的患者；（3）未参加药物或其他医疗装置的临床实验。排除标准：（1）依从性差者；（2）严重的心律失常者；（3）严重心、肺功能不全者；（4）有肝、肾、血液、免疫系统等器官、系统疾病者；（5）并发炎症感染或肿瘤性炎症者。

1.2 临床资料 观察病例均为2006年1月至2009年12月广西中医学院附属瑞康医院冠脉内裸金属支架植入术成功的冠心病患者，共120例。随机双盲分为两组。冠通方组60例，男性42例，女性18例；平均年龄66.80岁；病程2个月至13年，平均5.70年。对照组60例，男性41例，女性19例；平均年龄66.30岁；病程3个月至11年，平均5.30年。两组资料差异无统计学意义（P＞0.05）

1.3 治疗方法 两组冠脉造影均应用X线数字血管造影仪（GE公司OEC9800，美国），复查采取与首次介入治疗时相同体位角度。所用球囊与支架为上海微创公司生产，根据冠脉病变程度由2位以上手术者共同决定，选择与之相匹配的球囊与支架。相关的血液生化检查由医院检验科完成。按Judkins法行冠脉造影。术前72 h常规服用肠溶阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次；介入治疗术前即刻动脉给肝素3000 IU，冠脉成形术前加用肝素5000 IU，每延长1 h加用肝素1000 IU；急诊冠脉介入术前2 h予氯吡格雷300 mg，肠溶阿司匹林100 mg；术后24 h静脉泵入肝素600～800 IU/h，24 h后予皮下注射低分子肝素1支，每日2次，连用3～5 d。冠脉内支架植入成功的标准：支架植入时充分打开，残余狭窄＜20%，血流达到TIMI 3级。对照组予口服肠溶阿司匹林100 mg，每日1次；波立维75 mg，每日1次；阿托伐他汀20 mg，每晚顿服；倍他乐克12.5～25 mg，每日2次。冠通方组在对照组治疗基础上，于支架植入当日开始服用冠通方煎剂（由三七、丹参、地龙、瓜蒌、生晒参、绞股蓝、陈皮、麦冬组成），每日1剂，水煎分2次温服，连服1个月。1个月后隔日服1剂，服用5个月。两组疗程均为6个月。

1.4 观察项目 每月门诊复查1～2次，观察治疗后心绞痛复发情况；术前、术后第1日和第7日采集患者外周血3 mL分离血清备检。严格按照试剂盒说明检测TNF-α（深圳市赛尔生物技术有限公司）。仪器为日立7060全自动生化分析仪；冠脉造影复查，观察再狭窄情况及不良反应。

1.5 统计学处理 应用SPSSV11.0统计软件。计量数据以（±s）表示，组间比较采用方差分析。组间率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组心绞痛复发情况比较 两组均无死亡病例，冠通方组心绞痛复发3例（5.00%），对照组复发11例（18.33%），冠通方组复发率明显低于对照组（P＜0.01）。2.2 两组治疗前后TNF-α水平比较 见表1。结果显示两组术后第1日与术前比较TNF-α水平含量均明显升高 （P＜0.01），组间比较差异无统计学意义 （P＞0.05）；术后第7日两组TNF-α水平含量均明显下降（P＜0.01），冠通方组优于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后TNF-α 水平比较（pg/mL，±s）

表1 两组治疗前后TNF-α 水平比较（pg/mL，±s）

与本组术前比较，*P＜0.01；与对照组同时段比较，△P＜0.05。

组 别 n 术后第7日冠通方组 60 20.10±2.20*△对照组 60 45.80±3.20*术前 术后第1日27.40±8.70 89.10±8.50*26.70±9.60 90.30±7.10*

2.3 两组术后冠脉造影随访情况比较 见表2。结果显示冠通方组再狭窄率低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组术后冠脉造影随访情况比较（n）

2.4 不良反应 对照组中有6例服药2周后出现肝功能异常，加用护肝药、调整饮食方案后复查正常，继续按治疗量用药；冠通方组无肝功能异常者出现。

3 讨 论

众多的临床研究与实验研究已证明，冠状动脉内支架植入术后再狭窄的发生主要是由于支架植入所致的血管内膜内皮细胞损伤、血栓形成［1］及炎性反应［2］刺激各种生长因子和细胞因子产生，通过血管平滑肌细胞（VSMC）受体，使平滑肌细胞分裂，导致VSMC的过度增殖、基质分泌并向内膜迁移，使新生内膜过度增生所致。其中TNF-α为损伤血管处的重要炎性介质，在炎症反应、血栓形成、组织损伤和修复反应等血管再狭窄的发生、形成、发展过程中均起着重要的作用［2-3］。TNF-α是一种具有多种生物效应的细胞因子，主要由激活的巨噬细胞和单核细胞分泌，它可对血管内皮细胞产生直接的毒性作用，破坏内皮细胞结构和功能，促进炎性细胞及血小板等黏附至内皮细胞表面，促进凝血；抑制纤溶，导致血栓形成［3］。 此外，TNF-α 还能刺激平滑肌细胞中血小板源性生长因子，后者可刺激血管平滑肌细胞增殖。

笔者认为冠心病冠脉内支架植入术后发生再狭窄的中医学病机是气阴两虚，痰热瘀血阻滞心脉所致。冠通方全方诸药合用，通补兼施，清热解毒，祛痰化瘀而不损其正气，益气养阴而不助其瘀塞，标本兼顾，相得益彰。人参皂苷具有保护血管内皮细胞受损、抑制TNF-α介导的内皮细胞炎症反应、抑制平滑肌细胞增殖的作用［4-6］，人参总皂苷具有抑制平滑肌细胞增殖的作用［7］；丹参单体对肿瘤坏死因子损伤的VSMC增殖与炎症反应有抑制作用［6，8］；瓜蒌皮提取物对低密度脂蛋白诱导的血管内皮细胞损伤有保护作用［9］；地龙能提高红细胞变形能力、降低血浆纤维蛋白原含量、降低血液黏度、有抗凝、抗血栓形成及溶栓作用［10］；三七总皂苷对血小板衍生生长因子诱导的VSMC增殖有抑制作用［11］；绞股蓝总皂苷可以保护血管内皮细胞，抑制内皮细胞c-sis基因表达，促进内皮细胞合成（释放）NO抑制平滑肌细胞增殖［12-13］。

本研究结果显示冠通方组能有效降低冠脉支架植入术后患者的血清TNF-α水平、降低支架植入术后6个月冠脉再狭窄率、心绞痛复发率，其治疗作用优于单纯西医常规治疗。提示冠通方有抗冠脉支架术后再狭窄及预防支架植入后心脏不良事件发生的作用，其中有效的改善患者血清TNF-α水平可能是其作用机制之一。但鉴于冠脉支架植入术后再狭窄存在着复杂的病理生理机制，冠通方又为一中药复方，具有多成分性、多靶点性、多效应性的特点，推测控制患者血清TNF-α水平并不是冠通方抗再狭窄唯一的作用靶点。

［1］Ferns GAA，Avades TY.The mechanisms of coronary restenosis：insight from experiments models［J］.Int Exp Path，2000，81（2）：63-88.

［2］Inoue T，Sakai Y，Morooka S，et al.Expression of polymorphonuclear leukocyte adhesion molecules and its clinical significance in patients treated with percutaneous transluminal coronaryangioplasty［J］.JAmCollCardiol，1996，28（5）：1127-1133.

［3］杨映波，王正国，朱佩芳.肿瘤坏死因子对培养内皮细胞的损伤作用［J］.中国循环杂志，1993，8（3）：353-356.

［4］梅兵，王耀发，吴骏晞，等.氧自由基致体外培养血管内皮细胞的损伤及人参皂甙的保护作用［J］.药学学报，1994，29（11）：801-808.

［5］柴惠，袁小凤，沃立科，等.人参皂甙抑制肿瘤坏死因子α介导的内皮细胞炎症反应［J］.中国动脉硬化杂志，2009，17（5）：360-362.

［6］钟芝茵，周喆，邢雅玲，等.丹参酮ⅡA、人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1配伍对平滑肌细胞的抑制作用 ［J］.军事医学，2008，32（4）：340-343.

［7］黄警，黄燮南，张纾，等.人参总皂苷对PDGF-BB所致血管平滑肌细胞增殖周期的影响［J］.中国药理学通报，2010，26（6）：787-791.

［8］聂桂丽，郭茂娟，李燕平，等.丹参单体对肿瘤坏死因子损伤的血管平滑肌细胞炎症介质IL-1β表达的影响［J］.中国老年学杂志，2007，27（9）：823-824.

［9］谭斌，刘韵，谷彬，等.瓜蒌皮提取物对大鼠血管内皮损伤的保护作用［J］.中国现代医药杂志，2010，12（9）：9-11.

［10］沈映君.中药药理学［M］.北京：人民卫生出版社，2004：333， 397，803，813.

［11］杨征，郭晓华，李俊萍，等.三七总皂苷对血小板衍生生长因子诱导的血管平滑肌细胞增殖的影响［J］.临床合理用药，2011，4（11B）：8-9.

［12］权媛，徐艳，钱民章.绞股蓝总苷对人脐内皮细胞损伤的保护作用［J］.上海中医药杂志，2010，44（7）：71-74.

［13］黄红林，陈临溪，朱炳阳，等.绞股蓝总皂苷对内毒素、氧自由基介导血管内皮细胞表达c-sis基因和调节平滑肌细胞增殖的影响［J］.中国药理学通报，1999，15（4）：325-328.