1例手术后脑脊液漏合并感染患者的药学监护

李 静，邢 颖，甄健存（北京积水潭医院药剂科，北京 100035）

脑脊液漏是外科手术后常见的并发症，容易引起低颅压，大多数患者可以自然痊愈，部分患者可能引起局部继发感染。一旦诱发感染，可能引起手术伤口经久不愈、椎管内感染、脑脊液囊肿或者长期腰腿痛、头痛等神经症状。对于脊柱术后脑脊液漏感染，通常采用非手术保守治疗或再次手术。本文通过临床药师对1例脑脊液漏合并感染患者的病情监护和用药处理，探讨对该类患者的药学监护点。

1 病例概况

患者，男，51岁，3个月前在全麻下行“颈后路棘突纵隔或椎旁扩大人工骨桥成形术”，莫西沙星手术预防用药4 d，术后恢复较好，顺利出院。1个月前头痛、发热，使用过头孢美唑钠、头孢西丁、头孢硫脒和头孢孟多等药物不规则治疗1个月，没有明显好转。以“头痛待查，CNS感染待查”收入院。既往无药物不良反应史和药物过敏史。

2 主要治疗经过

患者入院后体温波动在38 ～ 39 ℃，血常规：WBC 8.2×109·L-1，N 58.5%，ESR 每小时7 mm（＜ 15 mm），CRP 10.4 mg·L-1（0 ～ 8 mg·L-1）。B超：颈部有一个液性回声区，考虑局部有包裹性积液，不排除脑脊液漏。由于患者持续发热1个月，考虑感染可能性大，立即给予头孢曲松静脉点滴2 g，qd抗感染治疗。

入院第7天，患者体温37.5 ～ 37.8 ℃，CRP 2.28 mg·L-1。穿刺颈部的包裹积液，细菌培养为阴性。后体温逐渐升高，入院14 d时达38 ℃以上，故行脑脊液穿刺，查脑脊液常规WBC 1090×106·L-1（0～ 8×106·L-1），明显升高，单核80%，多核17%，蛋白定性（+），糖定性含量低，生化葡萄糖9 mg·dl-1，蛋白187 mg·dl-1，氯化物709 mg·dl-1，考虑为渗出液。分析原因可能是由于头孢曲松覆盖不住阳性菌，导致感染控制不佳，尤其是MRSA，故加用万古霉素（1.0 g，bid），将头孢曲松改为2 g，q 12 h。同时建议定期复查肝肾功能和血常规、便常规、ESR、CRP。

入院第19天，行脑脊液腰椎穿刺引流术，持续引流。术后2 d，体温明显下降。加强补液，每天1500 mL。入院第22天，患者体温38 ℃以上，行包裹穿刺术。穿刺抽液后第2天体温36.7 ℃，第3天38 ℃。入院第28天，行局部伤口清创术，术中伤口局部渗出液有絮状物，组织间有类似假膜样东西，不排除真菌感染。术中取局部组织和液体进行涂片、培养。组织涂片：未见革兰阴性和阳性菌，可见真菌，培养（–）。根据患者伤口情况，建议术后考虑美罗培南抗菌，加用氟康唑抗真菌治疗。同时，患者诉大便3次/日，细软，即查便常规，同时给予口服活菌制剂治疗。

入院第32天，患者体温逐渐降至37 ℃以下。复查血象正常，WBC 6.54×109·L-1。脑脊液常规：WBC 2×106·L-1（0 ～ 8×106·L-1），蛋白定性（+），糖定性4～ 5管阳性。继续使用氟康唑和美罗培南10 d，体温、血象及一般状况平稳，出院。

3 临床药学监护点

3.1 药学监护点1：脑脊液漏时抗菌药物的合理应用

该患者为脊柱术后3个月，最近1个月出现头痛、发热，B超显示颈部有一个液性回声区，考虑存在脑脊液漏合并感染。入院后患者持续高热，体温38 ～ 39 ℃，但血象不高，只有CRP略高，可能与患者入院前进行过多种抗菌药物不规则治疗有关。

在未获得细菌培养结果前，尽量选用有效剂量广谱抗菌药或联合用药，抬高头侧，脑脊液自由引流，加强全身支持和对症治疗。本病例中，建议脑脊液漏并发感染的患者首选静脉使用并能透过血脑屏障的广谱抗生素。根据美国感染性疾病协会（IDSA）2004制订的细菌性脑膜炎治疗指南[1]和国内的细菌学研究数据[2]，常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、痤疮丙酸杆菌，可以选择万古霉素联合三代头孢菌素，或万古霉素联合美罗培南。对于耐甲氧西林珠，首选万古霉素，次选复方新诺明、利奈唑胺。

同时考虑有中枢神经系统感染时，抗菌药物给药时机应早期、足量，否则预后不佳，如：头孢曲松2 g，q 12 h；复方新诺明3 ～ 4片，q 8 h；万古霉素1 g，q 12 h；美罗培南2 g，q 8 h；利奈唑胺600 mg，q 12 h。同时，万古霉素应该注意给药浓度、滴速，并监测患者听力，每周监测肝、肾功能，血常规；美罗培南应该注意菌群紊乱等问题。

3.2 药学监护点2：药物抗感染效果不佳时，应选择外科清创

早期手术彻底清创、置管持续冲洗负压吸引引流是控制感染、促进伤口愈合的关键，有利于局部分泌物及繁殖的细菌菌落清除引流，建立组织生长和修复的内环境，控制局部感染，避免感染沿椎管上下继续蔓延。该患者入院时，依次选用头孢曲松、万古霉素联用头孢曲松抗感染，给予局部穿刺抽液、脑脊液腰椎穿刺引流并补液等治疗[3]。在升级抗菌药物或刚引流后的2 ～ 3 d，患者体温均有所下降，但随后又逐步上升。脑脊液穿刺液WBC持续在1000以上，考虑局部感染没有很好控制，保守治疗无效，这时应该选择外科清创[4]。在该例患者的治疗过程中，外科清创后，再配合有针对性的抗菌药物，感染得到很好的控制。

3.3 药学监护点3：根据准确的培养结果合理选用抗菌药物

脑脊液漏合并感染诊断不难，一旦怀疑，应及早作细菌学检查，为选择静脉使用能透过血脑屏障的敏感抗生素提供依据。该患者局部液性包裹的液体量比较少，给抗生素的选择带来了较大的难度，在脑脊液培养的取样上，应该注意避免污染，并对稀少的样品进行合理分配。该患者需要抽取脑脊液生化、常规、革兰染色、细菌培养（需氧、厌氧），共3个试管，两个培养瓶。为提高阳性率，建议抽取第一管做细菌培养，第二、三管做常规和生化。由于液性包裹细菌培养阳性率低，细菌培养最少的取样量为培养需氧菌5 mL，厌氧菌10 mL。为提高细菌培养阳性率，将培养时间延长至7 d，可以明显提高阳性率[5]。

3.4 药学监护点4：长期大剂量应用抗菌药物，可能导致真菌的产生

患者3个月前行骨科手术，使用莫西沙星手术预防用药4 d；1个月前头痛、发热，使用头孢美唑钠、头孢西丁、头孢硫脒和头孢孟多等不规则治疗1个月；入院后，给予大剂量头孢曲松、万古霉素治疗，属长期、大剂量应用抗菌药物，可能是导致局部真菌生长的原因。

真菌通常并非致病菌，当机体免疫力降低、体内微生态失衡时，外源性真菌侵入或内源性真菌大量繁殖而致病。其感染的因素主要包括：免疫功能低下、抗生素使用、医源性机械缺损、环境因素等[6]。该患者免疫力低下，有外源性手术史、抗生素使用史，在出现局部感染症状后使用抗生素是必须的措施。多种因素导致该患者体内的微生态环境失衡，产生真菌。而氟康唑进入脑脊液的量较多，在脑脊液中的药物浓度为血药浓度的60%[7]，建议选用该药。

4 讨论

脑脊液漏是由硬膜损伤引起，一旦发现，必须立即采取措施，否则容易引起感染，影响伤口愈合。当出现合并感染时，经验用药应使用易透过血脑屏障的药物，如万古霉素联合头孢曲松或美罗培南。一旦获得病原学培养的结果，应选择有针对性的抗菌药物。鉴于抗菌药物使用剂量较大，需要同时监测血白细胞、肝肾功能及便常规等。

保守治疗除应用抗菌药物外，还包括加压包扎、持续蛛网膜下腔闭式引流及口服减少脑脊液分泌的药物，如醋氮酰胺等。如保守治疗无效，应考虑尽早手术清创治疗。