晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

郭其森 朱栋元

山东省肿瘤医院 山东省医学科学院，山东济南 250117

在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。2009年Jackman等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。基于此，现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。

1 EGFR-TKI

EGFR-TKI是目前NSCLC中最成熟和最重要的靶向治疗手段，目前临床正在应用的有吉非替尼、厄洛替尼以及我国自主研发的埃克替尼。如上所述，TKI对EGFR突变的患者疗效显著，统计显示：高加索人种肺癌EGFR突变率大约为10%，而亚裔人种EGFR突变率超过50%[2]。

美国国家癌症综合网（NCCN2012.2）指南推荐：厄洛替尼适用于EGFR突变患者的一线治疗，这是基于IPASS研究的结论。Mok TS等[3]在这项三期随机临床研究中，将吉非替尼与紫杉醇/卡铂方案对照用于一线治疗晚期NSCLC，结果显示EGFR突变患者接受吉非替尼治疗，无论是无进展生存期（PFS）（24.9% versus 6.7%）还是有效率（71.2% versus 47.3%）均明显优于化疗，而且副作用明显减少。由于吉非替尼在美国没有上市，作用机制相似的厄洛替尼被推荐用于EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。2011年周彩存等[4]在OPTIMAL研究中也得出了相似的结论：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线接受厄洛替尼治疗较接受吉西他滨/卡铂方案化疗明显延长PFS（13.1个月versus 4.6个月）。EURTAC[5]是第一项比较EGFR-TKI与化疗一线治疗高加索裔EGFR突变阳性NSCLC患者的前瞻性、多中心、随机的三期临床研究，174例EGFR突变的肺癌患者随机分为厄洛替尼组和标准化疗组，结果证实厄洛替尼组的PFS显著优于标准化疗组（9.7个月versus 5.2个月，P＜0.0001），高加索裔和亚洲人群中EGFR突变阳性的肺癌患者同样可以从TKI一线治疗中明显获益。因此，NCCN和欧洲肿瘤年会（ESMO）指南均建议非鳞癌患者需要进行EGFR突变检测。而鳞癌患者由于EGFR突变率很低（＜4%），不建议常规检测[6]。

对于未经选择的患者，一线接受TKI治疗是否合理呢？2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的TORCH研究[7]，比较了一线厄洛替尼/二线吉西他滨＋顺铂方案（试验组）versus一线吉西他滨＋顺铂/二线厄洛替尼方案（标准治疗组），结果显示，标准组的生存期明显延长（10.8个月 versus 7.7个月），即化疗明显好于靶向治疗。2011年ASCO报道的INNOVATIONS研究[8]对比了厄洛替尼/贝伐单抗 versus 健择/顺铂/贝伐单抗一线治疗非鳞癌NSCLC，结果表明化疗组明显优于TKI组（OS为12.6个月 versus 16.3个月HR=1.39，P=0.0697；PFS为3.5个月versus 7.7个月，HR=1.77，P＜0.0001；）。因此，针对EGFR野生型和未知型患者，化疗依然是其一线治疗的最佳选择，而一线选择TKI治疗是不合适的。

2 抗EGFR单克隆抗体

EGFR作为一个跨膜受体，在肺癌中的表达率为80%～85%，但其表达水平差异明显。目前，临床上应用于肺癌的针对EGFR的单克隆抗体主要为西妥昔单抗。

Pirker R等进行的FLEX 研究[9]中共纳入了1125名EGFR表达阳性的晚期NSCLC患者，一线西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂组（试验组）与单纯化疗组（对照组）比较，试验组有效率要优于对照组（36% versus 29%，P=0.012）；两组PFS没有差异；而主要研究终点OS两组之间有统计学差异（11.3个月 versus 10.1个月，P=0.04）。然而，试验组中3～4级中性粒细胞减少等副作用明显增加。而且随后的支持研究BMS099[10]（紫杉醇/卡铂联合西妥昔单抗与单纯化疗比较）并未达到主要终点 PFS（4.4 月 versus 4.24月，P=0.2358），而次要终点OS仅有获益趋势（9.69月 versus 8.38 月，P=0.1685 ）。因此有些学者认为：FLEX研究结果虽然有统计学意义，但无临床意义。考虑该方案给患者带来的益处有限，同时患者又难以耐受毒副作用，NCCN指南把西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂方案作为晚期NSCLC的一线治疗选择之一，但为2B类推荐级别。

然而，Pirker R等[11]进一步分析了FLEX 研究中的EGFR表达情况与临床疗效的相关性和安全性，结果表明：EGFR 高表达者OS 明显优于EGFR低表达者（12月versus 9.6月，P=0.011），而安全性没有差异。虽然肺癌患者接受西妥昔单抗治疗尚无需进行合适靶点的检测，但该研究为筛选出能从西妥昔单抗治疗真正获益的人群提供了有力证据。

3 肿瘤血管生成抑制剂

血管生成在肿瘤的发生、发展以及侵袭转移过程中都起着非常重要的作用，可以通过抑制血管生成达到“饿死肿瘤细胞”的目的，因此，血管内皮生长因子（VEGF）及受体也成了研究较为深入的靶向通路。

Sandler A等[12]在ECOG4599研究中共入组了878例非鳞癌NSCLC患者，随机分为贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂组（试验组）和单纯紫杉醇/卡铂化疗组（对照组），结果显示加用贝伐单抗能患者中位生存期延长2个月（12.3个月 versus 10.3个月，P=0.003），试验组1年生存率和2年生存率也明显高于对照组（分别为51% versus 44%；23% versus 15%）。基于此，2006年美国FDA批准贝伐单抗 （Bevacizumab）应用于局部晚期或复发转移的非鳞癌NSCLC患者，NCCN（2012.2）指南也推荐满足适应证的NSCLC患者一线应用贝伐单抗联合化疗。这无疑为非鳞癌、无咯血的晚期NSCLC提供了一个较好的治疗选择，但考虑到患者生存期提高有限（2个月），贝伐单抗与其他靶向药物之间的联合可能会成为今后研究的重点。以抑制肿瘤血管生成为靶点之一的多靶点小分子药物如索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼等在晚期NSCLC的研究中几乎都是阴性结果。

4 EML4-ALK 抑制剂

ALK基因重排最初在间变性大细胞淋巴瘤中发现，至今已有15年历史。EML4编码蛋白N-末端部分融合至ALK细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK，导致异常酪氨酸激酶表达。最近，EML4和ALK基因融合在肺癌患者中被发现，EML4-ALK阳性的NSCLC代表着一种独特的NSCLC亚型，它能从ALK抑制剂中得到非常有效的治疗[13]。据估计，EML4-ALK基因重排在西方国家肺癌患者中的发生率大约为2%～7%[14]，与EGFR突变相似的是，EML4-ALK基因重排也多发生在腺癌和非吸烟人群中，但更加年轻，而且多为男性，在符合条件的选择性人群中EML4-ALK基因重排的发生率大约为30%。此外，在鳞癌和大细胞癌患者中往往检测不到EML4-ALK基因重排，因此不推荐在该类人群中常规检测ALK[15]。EML4-ALK基因重排往往与EGFR突变相互排斥，因此，ALK抑制剂治疗失败后二线应用TKI治疗往往不会有效[15，16]。

Crizotinib作为针对ALK和MET酪氨酸激酶的小分子抑制剂，由于有明确的靶点和作用机制，其在Ⅱ期临床研究中就显示了良好的疗效，对既往治疗失败的ALK阳性的晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，患者胸痛、呼吸困难以及咳嗽等临床症状能获得显著缓解，同时能延长患者的生存期。而且毒副作用轻微，患者耐受性良好[14，17]。由于有如此高的有效率和安全性，美国FDA在缺乏Ⅲ期临床研究结果的情况下，于2011年8月批准其用于治疗具有ALK重排突变（如ALK阳性）的局部晚期或转移性NSCLC患者，NCCN（2012.2）指南也推荐其用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗。同时，一种使用FISH的新型诊断检测方法也得到FDA批准，用于判断具有ALK重排阳性的NSCLC患者[18]。

总之，有关晚期NSCLC靶向治疗的研究是目前的热点，也的确给患者带来了明显益处。ALK阳性是继EGFR突变后第二个影响肺癌临床实践的分子分型，从研究到临床应用仅仅用了3年的时间，它给我们带来了重要的启示：精确的靶点、恰当的药物、特定的人群，这同时也应该是未来肿瘤靶向治疗的主要方向，也是肿瘤个体化治疗的重要标志。

[1] Jackman DM.Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients： results of an online tumor registry of clinical trials[J].Clin Cancer Res，2009，15（16）：5267-5273.

[2] Hirsch FR，PA.Bunn Jr.EGFR testing in lung cancer is ready for prime time[J].Lancet Oncol，2009，10（5）：432-433.

[3] Mok TS.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947-957.

[4] Zhou C.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （OPTIMAL，CTONG-0802）：a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study[J].Lancet Oncol，2011，12（8）：735-742.