奈达铂治疗恶性肿瘤研究进展

鲁 云，张伟京(军事医学科学院附属307医院肿瘤二科，北京 100071)

铂类化合物是治疗实体肿瘤的主要药物，自从1967年人们发现顺铂(cisplatin，DDP)有抗肿瘤活性以来，铂类金属抗肿瘤药的应用和研究得到了迅速的发展。奈达铂(nedaplatin，NDP;顺甘醇酸二氨合铂)是日本盐野义制药公司开发的第2代铂类抗肿瘤药，1995年在日本首次获准上市，目前，NDP主要用于头颈部肿瘤、肺癌、子宫癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌等，单药及联合化疗、放疗显示出了良好的抗肿瘤活性，本文对近年NDP在治疗恶性肿瘤方面的研究做一综述。

1 NDP的作用机制及毒副作用

NDP的抗癌作用机制与DDP相似，在进入细胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)形成。然后，断裂的甘醇酸酯配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质与DNA结合，并抑制DNA复制，从而产生抗肿瘤活性［1］。NDP的溶出度大约是DDP的10倍，而毒性较DDP明显减轻，尤其是肾毒性较低，目前已经证明其低肾毒性的原因是由于这2种药物在肾脏的分布不同所致，当给予小鼠同样剂量的NDP和DDP时，前者在肾脏的累积量仅为DDP的40%［1，2］。NDP的剂量限制性毒性为骨髓抑制，发生率较DDP高。由于在使用过程中无需水化，目前国外已将NDP的应用转至门诊进行，极大地方便了患者。

2 NDP与头颈部肿瘤

头颈部肿瘤发生率约占所有恶性肿瘤的5%。在我国较为多见，其组织类型多以鳞癌为主，其中鼻咽癌在我国南方发生率较高。头颈部肿瘤早期以局部治疗为主，通过规范的手术和(或)放疗，可获得较高的治愈率，但是由于其发病部位隐蔽，70% ～80%的患者就诊时已经是局部晚期或晚期［3］，此时通过化疗缩小病灶范围，为手术和放疗创造机会就成为主要的治疗手段。

Fuwa等［4］使用5-FU与NDP化疗联合放疗的交替放化疗方法治疗52例Ⅱ～Ⅲ期(M0)头颈部肿瘤(除外鼻咽癌)。先给予化疗:5-FU 700 mg·m－2，持续 24 h 静脉滴注5 d(d1～5);NDP在 d6给 予，共 设 3 个 剂 量 组:1 组，120 mg·m－2;2组，140 mg·m－2;3 组，150 mg·m－2，每组病例数≥13，后给予局部放疗6 Gy。结果发现，NDP的最大可接受剂量是150 mg·m－2。所有患者和Ⅲ/Ⅳ期患者的5年总生存率(OS)、5年无进展生存率(PFS)分别为77%、73%和75%、72%。

Kurita［5］的多中心、2期临床试验共入组了30例局部进展期但是可手术的口腔鳞状细胞癌(OSCC)。联合诱导化疗包括多西他赛(DOC)60 mg·m－2，后续 NDP 100 mg·m－2，所有的患者接受1个周期化疗。临床评估有10例患者获得部分缓解，总体反应率为33.3%;手术标本的组织学评估显示总体反应率为56.6%。虽然在90%的患者中发现了严重的中性粒细胞计数减少，但是只有1例(3.3%)出现了严重感染。这个方案相关的毒性没有影响后续的根治性手术。手术前1个周期的DOC和NDP联合化疗显示了中等的组织学活性和可接受的安全性，得以进行后续计划的根治性手术，可能更合适的是进行手术前多个周期化疗的研究。

值得一提的是高选择性动脉内输注DDP联合放疗(RADPLAT)，它被报道为很有前景的治疗方法。在进展期头颈部肿瘤中完全反应率为80%。据报道，RADPLAT对于控制巨块型疾病(N2-3)有效，完全缓解率(CR)为66%。DDP为基础的高选择性动脉内化疗联合放疗(SSIACRT)作为治疗进展期头颈部肿瘤的常见/可治愈的治疗方法已经被广泛认可。Kobayashi等［6］联合NDP和DOC做为SSIACRT的新组合来治疗头颈部鳞状细胞癌。22例进展期口腔癌的患者被予以放疗(66 Gy)，同时予以高选择性动脉内应用DOC(每例40 mg)和NDP(80 mg·m－2)输注，输注3次，28 d为1个周期。22例患者中有18例(81.8%)达到完全反应。17例有阳性颈部疾病的患者中，16例(94%)被评估为无疾病状态。5年OS为78.5%，主要不良反应是白细胞计数减少和黏膜炎。5例患者(22.7%)治疗后出现远处转移。这些结果提示动脉内输注DOC-NDP同时予以放疗治疗进展期口腔癌是有效的，不良反应很容易处理，治疗最重要的结果是维护了患者的生活质量和改善了预后。

NDP联合放疗和/或放疗的不良反应较小，骨髓抑制不重且易纠正。NDP 联合替吉奥胶囊(S-1)［7-9］、DOC［10］、5-FU［9，11］治疗头颈部肿瘤的多项研究显示，客观缓解率(ORR)多为57.4% ～93.1%，选择性动脉输注药物可以提高ORR(80% ～100%)，同时带来的血液学及非血液学毒性也增加，但这些不良反应多为可逆的。目前在头颈部肿瘤中，NDP多与5-FU、DOC、S-1联合，部分同时给予放疗和(或)局部动脉内注射化疗药，这些联合化疗的疗效与既往的5-FU+DDP方案相似，但没有严重的胃肠道反应，主要不良反应是血液学毒性，但多数为可逆的，并不影响后续治疗。

3 NDP与肺部肿瘤

肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌(NSCLC)，NSCLC占肺癌的80.0%左右［12］，且大多数确诊时已属中晚期，基本失去了手术机会，5年 OS仅为10%～15%，故以化疗为主的综合治疗成为晚期NSCLC治疗的主要手段［13］。循证医学结果表明以铂类为基础的联合化疗是目前首选的治疗方案［14］，含铂类联合化疗方案能使NSCLC的1年生存率提高10%，中位生存期延长至11.5个月。但大剂量的DDP有许多不良反应，能不同程度地影响患者的生活质量。

目前国际指南推荐使用铂类为基础的化疗联合胸部物理治疗(CPT)治疗局部进展期NSCLC。Oshita等［15］对35例不能切除的NSCLC患者给予NDP和CPT治疗2个周期(NDP 50 mg·m－2+CPT 60 mg·m－2，d1，8;28 d 为1 个周期，共进行2～4个周期)联合胸部放疗60 Gy。3～4度贫血、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少的发生率分别为3.0%、32.8%，6.0%;没有3级肺炎和食管炎发生;化疗相关不良反应较轻微，没有治疗相关死亡。ORR为94.3%，中位PFS和OS分别为13.0、36.0个月;5年DFS和OS分别为25.7%和40.0%。

NDP 联合伊替立康(CPT)［15-18］、紫杉醇(TAX)［19，20］和吉西他滨(GEM)［21］治疗NSCLC时，多数用于初治进展期或高龄不能耐受手术或有高危因素的高龄NSCLC时，ORR在30% ～60%间，中位 OS为8.7～36个月，1年生存率为38.5% ～65.2%。NDP是第2代铂类复合物，不良反应较DDP低，在肺部肿瘤中多与TAX、CPT、GEM联用治疗NSCLC，其在初治、有高危因素、老年不能耐受手术的患者中都显示了良好的疗效。

国内多个研究者对NDP和DDP/卡铂与其他药物联合治疗NSCLC的疗效及不良反应做了回顾性分析，结果显示，NDP的骨髓抑制毒性，尤其是血小板计数下降率较DDP高，而胃肠道反应显著低于DDP/卡铂［22-26］。

4 NDP与食管鳞状细胞癌

食管癌的发病占所有恶性肿瘤的2%，大多数食管癌患者在诊断时因出现远处转移或者局部晚期而失去根治性手术的机会;而接受根治性手术者，术后5年内原位复发及远处转移的发生率高达67%［27］。因此，食管癌总的疗效很差，为缓解晚期食管癌患者诸如疼痛、吞咽困难等症状，减轻患者的痛苦，许多晚期食管癌患者需要接受姑息治疗。化疗是晚期食管癌姑息治疗的主要手段，目前食管癌的一线化疗以DDP/5-FU、DDP/TXA或多 DOC为主，其有效率分别为30% ～40%及30%～50%;中位生存时间分别为6～10个月及7～17个月［28-31］。一线化疗后疾病进展且一般状况良好的患者仍需要接受二线治疗，然而目前尚无标准的二线治疗方案。Hirata等［32］研究证实，单药NDP治疗食管癌的有效率为30%，且耐受性好无严重不良反应，而且目前有多个关于 NDP/TAX、NDP/DOC、NDP/呋氟啶(FT-207)等［33-35］治疗晚期食管癌的研究，研究中未观察到肾毒性及严重的消化系统毒性。

近年来，NDP对初治时即有转移的食管癌患者或者对DDP耐药/复发的患者进行二线治疗时疗效显著、耐受性较好，这为我们治疗TAX治疗失败或者晚期食管癌患者提供了更多选择。

NDP联合TAX治疗进展期［36］或初治有转移［33］的食道鳞状细胞癌时，ORR在40%左右，中位OS为10～11个月，3～4度血液学反应均在20%以下，较单药TAX疗效提高，虽有3～4度血液学反应发生，但发生比例较低且多为可逆。NDP联合5-FU及放疗治疗食道鳞状细胞癌时，有效率提高，但同时不良反应发生率也增加;尽管如此，即使后期患者，其2年OS也在55%左右。晚期食管癌对一线治疗的反应较差，Osaka等曾先后进行了小规模的DOC/NDP联合化疗，3项研究均按DOC 30 mg·m－2、d1+NDP 40 mg·m－2、d1，2 周为 1 个周期的方案二线治疗晚期食管癌，其有效率分别为39%、11%和27.1%;中位生存时间分别为8.5、11.4和5.9个月;3个临床试验中均未出现3～4级非血液学毒性，未观察到因不良反应致死病例［37-39］。由于一线化疗疾病进展的晚期食管癌患者对二线治疗的耐受性较低，因此上述二线方案均采取了小剂量多次给药，以减少不良反应的发生，从而改善患者生活质量。

5 NDP与宫颈鳞状细胞癌

宫颈癌是世界范围內女性仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤，近年来宫颈癌发病率的升高，并出现患者年轻化趋势，其手术及放射治疗虽已日趋成熟，但对于某些病例尤其是局部晚期宫颈癌患者并未取得令人满意的疗效。应用广泛的基于DDP的联合化疗有效率波动于20% ～30%，总生存期＜10个月［40］，中晚期宫颈癌多采用以放射治疗为主的治疗方案。但研究证实，经放射治疗后的中晚期宫颈癌，仍有25% ～60%的患者因肿瘤局部未控或复发而导致治疗失败，增加放射治疗的剂量并不能够提高宫颈癌的疗效，且会增加严重并发症的发生率［41］。

DOC联合NDP治疗子宫颈鳞状细胞癌的1期可行性研究中［42］，药物推荐剂量分别为60和100 mg·m－2，多数患者可耐受，甚至是那些以前应用过DDP联合放化疗的患者，其剂量限制性毒性是粒细胞计数减少。

Kobayashi等［43］回顾性分析了在高危ⅠB～Ⅱ期宫颈癌患者根治性子宫切除术后同时予以NDP的疗效。17例患者仅接受放疗(RT组)，13例患者接受术后同步放化疗(p-CCRT组:每两2周用1次 NDP，70 mg·m－2)。除在 p-CCRT组有更多的阳性淋巴结(P＜0.05)外，2组的中位年龄和危险因子方面没有显著性差异。5年PFS和OS在RT和p-CCRT组分别是76%vs.83.3%和81.9%vs.83.3%。虽然在p-CCRT组许多患者有阳性淋巴结，但在PFS和OS方面没有显著差异。在p-CCRT组没有见到Ⅳ度骨髓抑制或者其他严重的不良反应，CCRT联合NDP可能有一些获益，因此将来应当进行随机临床试验来验证。

Matsumura等［44］给予46例ⅠB2～ⅡB 期宫颈癌患者以新辅助化疗(NAC)治疗，后续根治性子宫切除术加术后化疗。新辅助化疗和术后化疗方案是CPT和DDP(CPT-11/CDDP)或CPT和NDP(CPT-11/NDP)，总共给予6个循环NAC和术后化疗。除非患者复发，否则计划不行放疗。中位随访38.8个月，2年和3年PFS分别为91.2%和86.1%。NAC的总反应率为80.4%。7例患者出现复发，没有进行放疗的情况下，只在3例患者中发现盆腔复发，而化疗相关毒性通常是可耐受的。术后并发症包括尿瘘、肠梗阻，均需要手术介入。该方案使得放疗的相关毒性最小化，将放疗用于盆腔复发的患者作为备选方案。

对于初治晚期或者早期伴有高危因素的宫颈癌，多数研究推荐同步/交替放化疗。Kodaira等［45］给予患者3周期5-FU 3 500 mg·m－2和 NDP联合盆腔放疗45.6～51.3 Gy，中位随访61.8个月，5年OS和PFS分别为78.8%和66.5%，与历史对照比较，交替放化疗在多因素分析中显示了在生存以及疾病复发方面显著的有利因素，但其Ⅲ度或以上的血液学和胃肠道毒性相对比较高(27.5% ～45%)。Yokoyama等［46］使用 NDP(30 mg·m－2，qw×6)联合放疗(外电子线照射和腔内放疗)的同步放化疗方法治疗局部进展期宫颈鳞癌，共45例患者入组，中位年龄58岁，结果36例达CR、4例PR。中位随访29个月，3年PFS和OS分别为58.7%和78%。45例患者中只有3例发生4度白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少;3度的腹泻和恶心、呕吐在2例和1例患者中发现。这些结果提示此方案对于进展期宫颈鳞癌是有效且可以耐受的。

综上所述，NDP联合化疗/放疗对于治疗头颈部肿瘤、NSCLC、食管癌、宫颈癌方面疗效明确，且耐受性良好，给临床医生提供了新的治疗手段，值得临床进一步研究应用。

［1］Uehara T，Watanabe H，Itoh F，et al.Nephrotoxicity of a novel antineoplastic platinum complex，nedaplatin:a comparative study with cisplatin in rats［J］.Arch Toxicol，2005，79(8):451.

［2］Kawai Y，Taniuchi S，Okahara S，et al.Relationship between cisplatin or nedaplatininduced nephrotoxicity and renal accumulation［J］.Biol Pharm Bull，2005，28(8):1385.

［3］孙 燕.临床肿瘤内科手册［M］.北京:人民卫生出版社，2007:718-719.

［4］Fuwa N，Kodaira T，Tachibana H，et al.Dose escalation study of nedaplatin with 5-Fluorouracil in combination with alternating radiotherapy in patients with head and neck cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2007，37(3):161.

［5］Kurita H，Yamamoto E，Nozaki S，et al.Multicenter phase 2 study of induction chemotherapy with docetaxel and nedaplatin for oral squamous cell carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(3):503.

［6］Kobayashi W，Teh BG，Sakaki H，et al.Superselective intra-arterial chemoradiotherapy with docetaxel-nedaplatin for advanced oral cancer［J］.Oral Oncol，2010，46(12):860.

［7］Ohashi T，Ohnishi M，Tanahashi S，et al.Efficacy and toxicity of concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin and s-1 for head and neck cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41(3):348.

［8］Shimane T，Mori T，Ono T，et al.The effectiveness of concomitant radiotherapy with S-1 and nedaplatin for tongue cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2009，36(13):2561.

［9］Maruoka Y，Ando T，Ogiuchi Y，et al.Nedaplatin(NDP)-combination therapy(NDP/5-FU，NDP/S-1)for oral cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2007，34(5):713.

［10］Kogashiwa Y，Yamauchi K，Nagafuji H，et al.Concurrent chemoradiotherapy fororgan function preservation in advanced patients with hypopharyngeal and laryngeal cancer［J］.Oncol Rep，2009，22(5):1163.

［11］Aoki K，Tatebayashi S，Imai Y，et al.Clinical trial of chemotherapy by superselective intra-arterial infusion of nedaplatin(CDGP)and 5-FU with concurrent radiotherapy for advanced oral cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2007，34(11):1777.

［12］汤兆猷.现代肿瘤学［M］.第2版.上海:上海医科大学出版社，2000:859.

［13］张湘茹，王惠杰，孙 燕.临床肿瘤内科手册［M］.第5版.北京:人民卫生出版社，2007:388-405.

［14］Suehisa H，Toyooka S.Adjuvantchemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer［J］.Acta Med Okayama，2009，63(5):223.

［15］Oshita F，Ohe M，Honda T，et al.Phase II study of nedaplatin and irinotecan with concurrent thoracic radiotherapy in patients with locally advanced non-smallcell lung cancer［J］.Br J Cancer，2010，103(9):1325.

［16］Oshita F，Yamada K，Saito H，et al.Phase II study of nedaplatin and irinotecan followed by gefitinib for elderly patients with unresectable non-small cell lung cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2008，62(3):465.

［17］Oshita F，Saito H，Yamada K.Feasible combination chemotherapy with nedaplatin and irinotecan for patients with non-small cell lung cancer and multiple high-risk factors［J］.J Exp Ther Oncol，2007，6(3):251.

［18］Oshita F，Yamada K，Saito H，et al.Phase Ⅱ study of nedaplatin and irinotecan for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.J Exp Ther Oncol，2004，4(4):343.

［19］Hirose T，Sugiyama T，Kusumoto S，et al.Phase II study of the combination of nedaplatin and weekly paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer［J］.Anticancer Res，2009，29(5):1733.

［20］Chen LK，Xu GC，Guan ZZ，et al.Nadaplatin or cisplatin combined with paclitaxol in treatment for non-small cell lung cancer:a randomized controlled study［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2007，29(6):437.

［21］Shirai T，Hirose T，Noda M，et al.Phase Ⅱ study of the combination of gemcitabine and nedaplatin for advanced non-small-cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2006，52(2):181.

［22］刘 淑，郑玉龙，王 伟，等.吉西他滨联合奈达铂与吉西他滨联合顺铂治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究［J］.现代肿瘤学，2010，18(4):722.

［23］邵江河.奈达铂或顺铂联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌［J］.中国新药杂志，2010，19(7):599.

［24］胡远强，张永波，李 欣，等.奈达铂联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及安全性分析［J］.中国药房，2010，21(28):2623.

［25］孙 超，时会云，袁东朋.紫杉醇联合NDP方案和联合DDP方案治疗非小细胞肺癌的临床疗效观察［J］.海南医学，2010，21(11):28.

［26］陈 娟，黄柱华，赵 沦，等.吉西他滨联合奈达铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察［J］.中华全科医学，2010，8(4):428.

［27］Hofstetter W，Swisher SG，Correa AM，et al.Treatment outcomes of resected esophageal cancer［J］.Ann Surg，2002，236(3):376，discussion 384.

［28］Kies MS，Rosen ST，Tsang TK，et al.Cisplatin and 5-fluorouracil in the primary management of squamousesophageal cancer［J］.Cancer，1987，60(9):2156.

［29］Hayashi K，Ando N，Watanabe H，et al.Phase Ⅱevaluation of protracted infusion of cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus:a Japan Esophageal Oncology Group(JEOG)Trial(JCOG9407)［J］.Jpn J Clin Oncol，2001，31(9):419.

［30］Laack E，Andritzky B，Dürk H，et al.Docetaxel and cisplatin as first-line treatment for patients with metastatic esophageal cancer:a pilot study［J］.Onkologie，2005，28(12):647.

［31］Zhang X，Shen L，Li J，et al.A phase Ⅱtrial of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced squamous-cell carcinoma of the esophagus［J］.Am J Clin Oncol，2008，31(1):29.

［32］Hirata S，Yatsuyanagi E，Yamazaki H，et al.Neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer by administration of nedaplatin alone［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2000，27(2):221.

［33］Gong Y，Ren L，Zhou L，et al.Phase Ⅱ evaluation of nedaplatin and paclitaxel in patients with metastatic esophageal carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2009，64(2):327.

［34］Nakajima Y，Suzuki T，Haruki S，et al.A pilot trial of docetaxel and nedaplatin in cisplatin-pretreated relapsed or refractory esophageal squamous cell cancer［J］.Hepatogastroenterology，2008，55(86-87):1631.

［35］Fan QX，Wang R，Lu P，et al.Nedaplatin combined with tegafur in the treatment for advanced esophageal cancer［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2008，30(12):937.

［36］Weiguo Cao，Chun Xu，Guying Lou，et al.A phase IIstudy of paclitaxel and nedaplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2009，39(9):582.

［37］Osaka Y，Takagi Y，Hoshino S，et al.Combination chemotherapy with docetaxel and nedaplatin for recurrent esophageal cancer in an outpatient setting［J］.Dis Esophagus，2006，19(6):473.

［38］Kanai M，Matsumoto S，Nishimura T，et al.Retrospective analysis of 27 consective patients treated with docetaxel/nedaplatin combinationtherapy as a second-line regimen fou advanced esophageal cancer［J］.J Clin Oncol，2007，12(3):224.

［39］Jin J，Xu X，Wang F，etal.Second-linecombination chemotherapy with docetaxel andnedaplatin for Cisplatinpretreated refractory metastatic/recurrent esophageal squamous cell carcinoma［J］.J Thorac Oncol，2009，4(8):1017.

［40］陆寓非，成慧君，单 娟，等.同步放化疗治疗中晚期宫颈癌疗效分析［J］.中国肿瘤临床与康复，2004，11(5):438.

［41］Thigpen T，Shingleton H，Homesley H，et al.Cis-platinum in treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cevix:a phaseⅡstudy of the Gynecologic Oncology Group［J］.Cancer，1981，48(4):899.

［42］Watanabe Y，Nakai H，Etoh T，et al.Feasibility study of docetaxel and nedaplatin for recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix［J］.Anticancer Res，2008，28(4C):2385.

［43］Kobayashi Y，OharaT，WadaY，etal.Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin afterradicalhysterectomy in patients with stageⅠB andⅡcervical cancer［J］.J Obstet Gynaecol Res，2009，35(3):490.

［44］Matsumura M，Takeshima N，Ota T，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy plus postoperative chemotherapy but no radiotherapy for Stage IB2-IIB cervical cancer—irinotecan and platinum chemotherapy［J］.Gynecol Oncol，2010，119(2):212.

［45］Kodaira T，Fuwa N，Nakanishi T，et al.Prospective study of alternating chemoradiotherapy consisting of extendedfield dynamic conformational radiotherapy and systemic chemotherapy using 5-FU and nedaplatin for patients in high-risk group with cervical carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，73(1):251.

［46］Yokoyama Y，Takano T，Nakahara K，et al.A phase II multicenter trial of concurrent chemoradiotherapy with weekly nedaplatin in advanced uterine cervical carcinoma:Tohoku Gynecologic Cancer Unit Study［J］.Oncol Rep，2008，19(6):1551.