HBV x基因与肝癌的研究进展＊

孙越鹏(综述)，李长福，范 芳(审校)

(1．天津生物工程职业技术学院，天津 300462;2．遵义医学院 生物化学教研室，贵州遵义 563099)

全球约有3.5亿人感染乙肝病毒，乙肝病毒感染是肝脏疾病的主要原因。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)简称乙肝病毒，是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。HBV基因组有4个开放读码框，分别为S、C、P、X，这四个开放读码框都能与细胞基因组整合，其中HBV x基因(HBx)整合率最高［1］。HBx被认为是HBV致肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要因素，HBx能调节细胞的多个基因和蛋白，从而影响细胞信号转导、细胞增殖与分化、细胞凋亡、细胞癌变以及癌症转移等，本文就从以上几个方面介绍HBx与肝癌的关系。

1 HBx激活相关信号途径导致肝癌的发生发展

有研究发现HBx可激活细胞癌基因，抑制p53的表达和功能，激活 PI3K－Akt、Jak1－STAT、SAPK/JNK、MAPK、Wnt/β －catenin等信号级联通路［2］。蛋白激酶C(PKC)信号传导途径可通过肿瘤诱发物介导细胞转化，HBX蛋白可使PKC的内源性激活子sn－1和2－DAG过表达，从而活化PKC。JAK/STAT途径的活化与生长因子和肝细胞的增殖密切相关，HBx能与JAK1激酶直接作用，促进各种STAT激酶的磷酸化，提高STAT与DNA的结合能力，激活转录。HBx能通过激活SAPK/JNK途径及Ras/Raf/MAPK级联通路，从而调节肝细胞的凋亡和增殖［3，4］。PI3K 是细胞生存级联反应的重要通路，HBx可以从多个方面激活PI3K，HBx促进生长因子IL－6、IGF－1及生长因子受体ICF－IR、EGFP等表达从而激活PI3K信号通路中的亚基。

2 HBx与肝癌细胞的增殖与凋亡

HBV感染对细胞增殖和凋亡的影响越来越受到研究者的关注［5］。HBV X蛋白在细胞生命活动中具有很重要的角色，现已证实，HB X蛋白能增强细胞周期G1期中相关蛋白的活性［6］。研究表明，HBV X蛋白对细胞的凋亡有着双重作用，一方面，HBV X蛋白可以阻断凋亡，另一方面却起着促凋亡作用，但目前尚没有一个统一的定论。HBV X蛋白对细胞凋亡的双重作用意示HBV x基因的表达及其在病毒致病原理中的生理作用是复杂多样的而且可能是紧紧相互协调的。因此，HBV X蛋白引发的促或抗凋亡作用可能因其作用不同阶段和不同细胞环境而异。肿瘤细胞中PTEN基因与细胞的凋亡增殖关系密切，当其突变、缺失或甲基化等都会使其基因编码蛋白失去了原有的功能，致使细胞增殖失去控制，不能及时凋亡而导致肿瘤的发生。有研究表明HBV感染能导致PTEN的失活或突变，弱化其抑制肿瘤细胞生长的能力，使肿瘤细胞不能进入正常的凋亡期，从而导致肿瘤的发生发展［7］。在原发性肝细胞癌发生过程中，HBV基因组以随机的方式整合到肝细胞基因组内，使癌基因激活和抑癌基因失活［8，9］;同时 HBV 产生的 X蛋白可以促进细胞增殖，促进细胞从G0期向S期转变;且HBV X蛋白及preS1蛋白能激活NF－kB及AP－1启动子，而这些启动子多与细胞生长关系密切。肝癌的发生发展及转移是一个多基因参与、多步骤的过程，而HBx功能复杂，其致肝细胞癌的具体机制尚未完全研究清楚，目前认为HBx主要通过发挥反式激活功能来调节细胞的增殖、凋亡，参与调控细胞周期和细胞信号转导途径从而导致肿瘤的发生［10，11］。

3 HBx与肝癌的发生和发展

HBx作为病毒的癌基因直接诱导HCC［12］。研究表明在HBx转染的细胞和HBx转基因小鼠模型中都能发现细胞的恶性转化，说明HBx在感染HBV的肝细胞的肿瘤转化中起了关键性的作用。研究表明，HBx整合后可通过反式激活细胞内的原癌基因及引起抑癌基因失活和突变从而导致癌变［13］。HBx引起HCC的一个重要机制是HBx能使抑癌基因p53失活和突变，从而使它们失去对细胞的控制作用从而使细胞加速增长，在HCC中HBV X蛋白与P53蛋白的结合是p53基因失活的一条主要途径，使p53依赖型的细胞凋亡被阻断而导致肿瘤发生［11］。

HBV DNA与HCC患者的染色体整合能导致癌症的发生。最新研究表明，几乎所有乙肝相关性HCC患者的染色体均整合有HBV DNA，其中最常见的是HB x基因区的整合，因而HBx行使生物学功能可能和HBV DNA与宿主细胞基因组的整合有关，HBx整合后引起癌基因的插入激活或者染色体畸变导致抑癌基因的功能丧失以及HBx本身的反式激活作用。随着HCC的发展，肿瘤基因在突变过程中可能将整合于HCC肿瘤细胞基因中的HBx 部分或全部丢失而丧失表达［14，15］。

4 HBx与肝癌转移

肝癌转移是一个非常复杂的过程，涉及到多个环节多个阶段，涉及到多种粘附分子、基质蛋白酶、细胞因子及相应的信号转导机制和相关的基因改变。肿瘤在转移时必须依赖其基质金属蛋白酶降解细胞外基质和基底膜。基质金属蛋白酶(Matrix MetalloProteinases，MMPs)是已知的唯一能降解所有的细胞外基质成分的一类酶，成为近年来肿瘤侵袭和转移研究的重点［16］。其中HBV的感染与肝癌转移有着密切的关系，越来越成为人们研究的热点。有研究表明HBx可上调基质金属蛋白酶－1(MMP－1)的表达，而MMP－1则可进一步激活细胞表面的MMP－2。此外，HBx还通过NF－AT依赖的方式激活COX －2基因启动子，促进COX－2的表达［17］，而 COX－2对 MMP－2的激活可产生正调节作用［18］;MMP－2和COX－2能通过降解细胞外基质从而促进肝癌细胞的侵袭和转移。研究还发现在稳定表达乙肝病毒的细胞中MMP－2的表达要远远高于不表达乙肝病毒的细胞，提示HBV可触发相关因子上调MMP－2的表达。在HBV感染过程中HBV X蛋白也能通过其反式激活作用从而促进HCC转移的发生和发展［19，20］。

综上所述，HBx对肝癌的影响是多方面多因素的，从肝癌的发生发展、癌细胞的增殖与凋亡、癌症所涉及到的信号通路，再到侵袭转移，HBx都发挥着重要的作用，但作用机制极其复杂，还有待进一步深入研究。研究HBx与肝细胞癌的关系将有助于揭示乙肝病毒感染导致肝癌发生的分子机制，从而为HBV相关性肝癌的靶向治疗提供理论基础和有价值的参考资料。

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