戊二酸尿症Ⅰ型2例报告并文献复习

郑宏， 冯士梅， 张璠

戊二酸尿症Ⅰ型是一种少见常染色体隐性遗传的先天性代谢疾病［1］。主要临床表现为精神运动发育迟滞，在感染尤其是腹泻后出现发育倒退、惊厥发作等，并出现锥体外系症状，如肌张力低下、进行性肌张力障碍等表现［2］。该病国内目前报道较少，很多患儿在临床上未能及时获得诊断与正确治疗。现将本科2011－01／06收治的2例戊二酸尿症Ⅰ型患儿报道如下，并结合文献复习，以提高对该病的认识。

1 病例资料

1.1 病例1 患儿，男，8个月。以腹泻4个月，哭闹不安伴姿势异常3个月，发热1d为主诉入院。患儿4个月前无明显诱因出现腹泻，每日7～8次，当地县医院给予复方苯乙哌啶1／3片，口服3次后患儿出现哭闹不安，哭闹时头后仰，四肢背伸，肌张力明显增高，张口歪向一侧，持续不缓解，给予镇静药后症状消失。随后转入某市某医院治疗：入院时体温39.0℃，查脑脊液无异常，诊断为“病毒性脑炎？腹泻病”。病情平稳转入神经内科继续治疗14d，查头颅MRI提示双侧蛛网膜下腔增宽，右侧明显。治疗7d，体温正常，余症状无改善而出院。1d前再次出现发热，体温为38.0℃，患儿乳食量进行性减少，尿少，哭闹不安加重，遂来本院就诊。个人史：第2胎第2产，足月剖宫产，生后无窒息及病理性黄疸。人工喂养，4个月时体质量10kg。家族史：父母非近亲结婚，无遗传性家族病史。入院查体：体温37.3℃，呼吸38次／分，心率160次／分，体质量6.1kg。神志清，精神弱，重度脱水貌。心肺听诊无异常，腹软，肠鸣音亢进，肝脾肋下未触及病理性肿大。哭闹时口角歪斜，头向后仰，躯干扭转，肌容积明显减小。四肢肌张力增高，呈波动性。巴氏征（＋）。实验室检查：血常规白细胞（WBC）14.7×109，中性粒细胞（N）60.3%，淋巴细胞（L）35.8%，血红蛋白（HGB）86g／L，红细胞平均体积（MCV）82.2fl，红细胞平均血红蛋白（MCH）25.1pg；血气分析示酸碱度（pH）7.469，二氧化碳分压（PCO2）12.6mm Hg，氧分压（PO2）105mmHg，碳酸氢根（HCO3）9.1mmol／L，剩余碱（BE）－15mmol／L；生化示总蛋白（TP）61.5g／L，白蛋白（ALB）49.1g／L，谷丙转氨酶（ALT）84U／L，谷草转氨酶（AST）95U／L，谷氨酸转肽酶（GGT）66U／L，肌酸激酶（CK）991U／L，肌酸激酶同工酶（CK－MB）160U／L，乳酸脱氢酶（LDH）620U／L；尿常规、便常规正常。予头孢曲松针抗感染，1／3张液体纠正脱水及对症营养支持。患儿哭闹扭转痉挛时予氯丙嗪针3mg镇静，症状缓解后给予安坦片0.75mg，每日2次口服，美多巴片1／8片，每日2次口服，效果不理想。查血氨250μmol／L（正常值9～30），复查生化示：TP 60.9g／L，ALB 44.4g／L，CK 252U／L，CK－MB 62U／L，LDH 339U／L；血代谢筛查示：戊二酰肉碱水平升高，游离肉碱水平显著降低，提示戊二酸尿症Ⅰ型，继发性肉碱缺乏。建议结合尿代谢分析进一步明确病因。尿代谢筛查示：戊二酸水平显著升高，己二酸、2－羟基戊二酸、3－羟基戊二酸、庚二酸水平升高，为继发性改变（北京摩尔美康检测实验室）。诊断为戊二酸尿症Ⅰ型，立即给予停奶粉，改为米粉喂养，予维生素B2片20mg口服，每日3次；左卡尼汀口服液3mL口服，每日2次。继予安坦片1mg口服，每日2次；美多巴片1／4片口服，每日2次。治疗1周后患儿腹泻缓解，四肢肌张力明显降低。躯干扭转痉挛较前明显减轻，饮食改为低蛋白饮食，余继续以上方案治疗。

1.2 病例2 患儿，男，11个月。以“发现发育落后8个月，间断发热20d”为代主诉入院。患儿40d时家长发现体质量增长缓慢，自行更换奶粉，未予诊治。3个月龄时竖头欠稳，至郑州某医院就诊，查头颅CT未见异常，未治疗。4个月龄时竖头不稳，不会翻身，四肢软弱无力，至郑州另一医院就诊，诊断为“脑瘫”，查头颅 MRI、肌电图、代谢筛查、遗传基因检测等无明显异常，给予康复治疗4个月，无明显好转。2个月前至北大医院就诊，查血代谢示游离肉碱水平减低，提示继发性肉碱缺乏，异戊酰肉碱水平轻度升高，考虑为非特异性改变，尿代谢提示戊二酸尿症Ⅰ型及营养障碍。脑脊液检测无异常，肌电图正常，β羟丁酸、丙酮酸、叶酸升高，维生素B12降低，予左卡尼汀、精氨酸、甲钴铵、美多巴、小施尔康等口服，患儿病情好转。20d前患儿出现发热，至郑州某院就诊，诊断为“肺炎”，予美罗培南、大扶康等抗感染治疗，患儿仍有间断发热，遂来本院就诊。个人史：第5胎第4产，母孕7个月时有先兆流产，曾保胎治疗（具体不详），母孕8个半月时因劳累后自然分娩，出生体质量3kg，生时无缺氧窒息史，黄疸不重。生长发育明显落后于同龄儿。家族史：父母非近亲结婚，无遗传性家族病史。入院查体：体温37.7℃，呼吸27次／分，心率130次／分，体质量6kg。神清，反应稍迟钝。形体偏瘦，营养不良。心肺听诊无异常。腹软，肝脾肋下未触及。患儿竖头不稳，不会翻身，全前倾坐。立位双下肢不支持体重。俯卧位无支撑，抬头稍差。双上肢肌力4－／6级，双下肢肌力3／6级。四肢肌张力偏低。侧弯反射（＋），足把握反射（＋），双膝腱反射减弱，双巴氏征自然（＋）。实验室检查：血常规：WBC 4.8×109，N 33.1%，L 59.9%，HGB 104g／L，MCV 85.3fl，MCH 26.7pg；血气分析示正常；生化示：AST 54U／L，CKMB 37U／L，余正常；血氨52μmol／L（正常值9～30）；维生素B12：1 500ng／L，叶酸20.0μg／L；同型半胱氨酸正常。患儿戊二酸尿症Ⅰ型诊断明确，予低蛋白饮食，维生素B2片5mg口服，每日2次；多维元素滴剂1mL口服，每日1次；左卡尼汀针0.5g静脉滴注，每日1次；甲钴胺针1mL静脉滴注，隔日1次；精氨酸针5mL静脉滴注，每日1次。治疗1周后以上液体全停，改为甲钴胺针0.5mg，肌肉注射，每日1次；左卡尼汀口服液3mL口服，每日3次；精氨酸颗粒1包口服，每日1次。治疗10d后患儿反应较前灵活，可叫“妈妈、奶奶”。竖头较前稳，四肢肌力明显提高，四肢肌力4／6级，继续以上方案治疗。

2 讨论

Goodman等［3］于1975年首次报道了戊二酸尿症Ⅰ型。随着尿有机酸的筛查，该病逐渐被国内医务人员所认识。本病的发病机制为赖氨酸，羟赖氨酸，色氨酸代谢过程中的关键酶戊二酰辅酶A脱氢酶活性缺乏，使戊二烯辅酶A转化为戊烯辅酶A受阻，导致赖氨酸和色氨酸分解代谢异常，有毒物质过量堆积于血液和组织，并排泄到尿液，使尿中戊二酸和3－羟基戊二酸的含量增多所致［2，3］。Greenberg等［4］将戊二酰辅酶A脱氢酶的基因定位于19p13.2染色体。父母亲双方各带有此一缺陷基因，不分性別，每胎皆有1／4概率遗传。

本病早期症状缺乏特异性，包括兴奋、食欲减退、呕吐、精神差和肌张力减退等。6～18个月龄时，由于代谢增加，脑损伤逐渐加重，出现与脑瘫相似的运动障碍。低血糖、中重度代谢性酸中毒和高氨血症出现于疾病晚期，是严重代谢紊乱的征兆。本病患儿临床表现的个体差异很大，重症患儿发病早、症状重，轻症患儿可无症状，主要临床表现为精神运动发育迟滞。部分患儿还会有视网膜出血、白内障、眼肌瘫痪等眼部改变［5］。实验室常规检查中，2例患儿均表现为贫血、血氨和CK－MB不同程度升高。例1还伴有ALT、AST、CK、LDH增高，余无明显异常。在影像学检查方面，本研究1例头颅CT及MRI均未见异常，1例头颅MRI提示双侧蛛网膜下腔增宽，右侧明显，与文献有关该疾病神经影像学改变缺乏特异性，可出现脑室扩大、前部和颞侧脑萎缩、基底节改变、硬膜下积液和脑白质低密度灶等改变一致［6］。

本病临床表现常无特异性，因此，在初次诊断时往往被误诊。例1在入院前被诊断为“病毒性脑炎、腹泻病”。例2因发育落后曾被诊为“脑瘫”。本文2例患儿血代谢筛查回示：游离肉碱水平减低，继发性肉碱缺乏。尿代谢筛查分析发现戊二酸、3－羟基戊二酸异常增高得以诊断。有些患儿代谢产物排出是间歇性的，因此当高度怀疑本病而尿分析正常时，需要测定白细胞或成纤维细胞戊二酰辅酶A脱氢酶的活性以确诊。

戊二酸尿症Ⅰ型一经确诊，应补充维生素B2以促进戊二酸－COA脱氢酶合成，左旋肉碱用于促进戊二酸排泄。本病除了维生素B2、左旋肉碱对症治疗外，还应严格控制蛋白质的摄入量（尤其是赖氨酸、色氨酸），给予高热量，多种维生素以减少血尿中戊二酸的浓度。国外对本病的治疗要求热量420～483kJ／（kg·d），蛋白1～1.25g／（kg·d）。急性期治疗的关键是输入葡萄糖减少机体蛋白的分解，控制血糖在5.6～8.3mmol／L；扩容、纠酸（尿pH＞7.5），保证肾脏清除代谢产物的能力［7］。对于发育落后、姿势异常的患儿可做适当的康复治疗。

早期诊断，积极治疗对患儿的预后有着重要意义。Hoffmann等［8］研究发现未经治疗的患儿则有90%会出现严重的神经系统功能障碍。因此应仔细询问病史，结合临床特点和影像学特点、实验室检查（尤其是尿有机酸分析），尽早明确病因，合理治疗，以免贻误病情，做到早发现，早治疗。

［1］左启华.小儿神经系统疾病［M］.2版.北京：人民卫生出版社，2002：488－489.

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［3］Goodman SI，Markey SP，Moe PG，et al.Glutaric aciduria：a"new"disorder of amino acid metabolism ［J］.Biochem Med，1975，12（1）：12－21.

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［5］Kafil－Hussain NA，Monavari A，Bowell R，et al.Ocular findings in glutarie aciduria tyoe［J］.J Pediatr Ophthalmol Strabis－mus，2000，37（5）：289－293.

［6］Brismar J，Ozand PT.CT and MR of the brain in glutaric academia typeⅠ：a review of 59published cases and a report of 5new patients［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1995，16（4）：675－683.

［7］钟乐，杨于嘉，罗芳，等.Ⅰ型戊二酸尿症1例［J］.中华儿科杂志，2004，42（7）：557.

［8］Hoffmann GF，Zschocke J.Glutaric aciduria typeⅠ：from clinical，biochemical and molecular diversity to successful therapy［J］.J Inherit Metab Dis，1999，22（4）：381－391.