1例胃癌患者术后辅助化疗的药学监护

宋 鑫，黄立峰（.南京军区福州总医院药学科，福建 福州 350025；2.解放军92医院药械科，福建 南平 353000）

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，手术切除是胃癌治疗的首选。对于可手术的患者，术后辅助化疗已成为胃癌的标准治疗模式[1]。然而，胃癌术后辅助化疗方案的选择，到目前为止尚没有可以推荐的标准化疗方案，仍采取以铂类或者氟尿嘧啶为基础的多药联合方案。由于紫杉醇类药物在胃癌化疗方面疗效明显，其单药一线还是二线治疗有效率均在15%～24%，为紫杉醇类药物加入联合化疗方案提供了依据[2]。虽然化疗是目前肿瘤治疗的主要方法，但化疗出现的不良反应常常是化疗失败的重要因素，因此，实施有效的药学监护在防治化疗药物不良反应中有着积极的作用。本文通过阐述1例行多西他赛联合氟尿嘧啶方案术后辅助化疗的胃癌患者药学监护的全过程，探讨临床药师如何做好化疗患者的药学监护工作，为患者的用药安全和治疗效果提供保障。

1 病例概况

患者，女，53岁，体表面积1.49 m2，因反复上腹部闷痛2月，伴黑便数次入院就诊，胃镜诊断为贲门及高位胃体占位，行根治性胃切除术，术后病理：胃贲门小弯侧溃疡型印戒细胞癌，临床分期：T4N1M0ⅢB期。既往已行“多西他赛100 mg，d1+ 替吉奥60 mg，bid，d1-14/Q21d”（DX）方案三周期化疗，并配合腹腔灌注化疗，期间出现患者自觉难以忍受的疲劳反应及四肢色素沉着明显、手足综合征的不良反应。现入院行第四周期化疗。近1月来，精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常，体重无明显改变。

2 主要治疗经过与药学监护

患者入院后，一般状况较好（KPS评分80），辅助检查提示血、尿、粪三大常规大致正常，生化指标基本合格，拟行第四周期术后辅助化疗。患者自诉对化疗引起四肢色素沉着明显的毒副反应难以接受，考虑系长期服用替吉奥所致。综合考虑患者情况，医生降低氟尿嘧啶药物剂量，调整化疗方案为“多西他赛100 mg，d1+ 氟尿嘧啶750 mg，CIV/q 24 h，d1-5+ 亚叶酸钙200 mg，d1-5/Q21d”。化疗第5天，患者诉疲乏明显，食欲不振。查血常规：粒细胞1.84×109·L-1，血红蛋白87.0 g·L-1，立即给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液150 μg进行升白治疗。

化疗结束第2天，患者发热（38.6 ℃），诉上腹部疼痛，咽部肿痛，疲乏加重。查体：咽部黏膜溃烂。行咽拭子细菌培养。查血常规：粒细胞0.41×109·L-1，血红蛋白84.0 g·L-1。增加重组人粒细胞集落刺激因子注射液的剂量，将给药频次调整为每日两次，加大升白治疗力度，并给予左氧氟沙星抗感染和对症处理。2 d后复查血常规，C-反应蛋白74.0 mg·L-1，血沉32.0 mm·L-1，粒细胞0.49×109·L-1。咽拭子细菌培养及药敏试验结果回报：聚团肠杆菌，敏感药物为氨苄西林、头孢噻肟、环丙沙星等，对头孢唑啉耐药。继续使用左氧氟沙星抗感染。化疗结束第6天，患者病情好转。查血常规：粒细胞8.5×109·L-1，血红蛋白79.0 g·L-1。停升白治疗，补充营养，出院。

2.1 临床药学监护点1：化疗药物不良反应的预防

根据NCCN的推荐，多西他赛联合氟尿嘧啶的化疗方案具有预防抗呕吐治疗的指征，应使用5-HT3受体拮抗剂—盐酸格拉司琼注射液预防呕吐，泮托拉唑钠抑制胃酸分泌。通过采取积极的制酸、止吐措施，患者在整个化疗过程中未见明显胃肠道毒副反应。多西他赛为紫杉醇类药物，容易引起过敏反应和液体潴留综合征，化疗前给予地塞米松和西咪替丁积极预防，同时，予以心电监护，观察有无过敏反应的发生。对于化疗可能出现的骨髓抑制作用，积极观察患者有无疲劳，定期检查血常规，根据白细胞、粒细胞减少情况给予对症治疗。

2.2 临床药学监护点2：化疗引起Ⅳ度骨髓抑制的对症治疗

骨髓抑制是化疗中最常见的毒性反应，特别是反复多次化疗的患者，更容易引起白细胞降低[3]。本病例中，患者既往已行三周期术后辅助化疗，骨髓储备功能较差，本次化疗结束，白细胞下降明显，应当采取积极的升白治疗措施。在药物监护方面，应当从升白治疗的用药时间、给药剂量和停止升白治疗的时间上进行重点监护。

患者化疗结束当天出现疲乏、食欲不振，查血常规提示：粒细胞1.84×109·L-1，为Ⅰ度骨髓抑制，立即采取升白治疗。参考ASCO的rhG-CSF临床应用指导原则（2005）和国内经验[4]，临床药师建议升白药促粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）应在化疗完全结束48 h后应用。如果化疗结束即开始使用，化疗药物未完全代谢，应用rhG-CSF刺激后增加的中性粒细胞很快会被化疗药物破坏，非但不能减轻化疗药物对骨髓造血功能的抑制，还会加重对骨髓储备功能的损伤。但考虑到患者既往化疗骨髓抑制较为明显的情况，医生未予采纳。化疗结束第2天，患者血常规提示：粒细胞0.41×109·L-1，为Ⅳ度骨髓抑制，建议增加升白药的给药频次，由每日1次调整为每日2次，并每天复查血常规，严密观察血象变化，采取保护性隔离措施，加用空气消毒机，防止感染的发生。另外，要告知患者注意休息，加强营养，多进食高蛋白、高热量、高维生素的食物，病房要定期通风，保持空气新鲜，特别需要注意保暖，防止感冒。化疗结束后第6天，患者血象恢复正常，建议及时停止升白治疗，防止长期使用出现其他不良反应。

2.3 临床药学监护点3：化疗结束患者发热的治疗监护

患者化疗结束后出现轻度发热症状，查血常规提示为Ⅳ度骨髓抑制，判断此次发热可能是化疗引起的缺粒性发热，除进行必要的粒细胞集落刺激因子升白治疗外，还需给予抗菌药物预防感染，采取保护性隔离，进行相应的支持治疗。对于化疗后严重粒细胞减少阶段继发的感染主要为G-菌感染[5]，多为大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、绿脓杆菌等，建议选择β-内酰胺类（广谱青霉素或2、3代头孢菌素）、氨基糖苷类、喹诺酮类药物进行抗感染治疗，及时进行细菌培养和药敏试验，为经验治疗提供依据。医嘱给予左氧氟沙星注射液400 mg，qd，ivgtt，同时进行咽拭子细菌培养。临床药师密切关注患者发热情况，定时做好体温监测。咽拭子细菌培养回报为聚团肠杆菌，聚团肠杆菌为条件致病菌，在正常人肠道、上呼吸道偶可发现，多导致免疫功能低下患者的机会性感染，如早产儿和新生儿、烧伤、多发性创伤、肿瘤患者及应用大剂量激素等患者的感染[6-7]。本病例患者由于化疗引起Ⅳ度骨髓抑制，并伴发热，加上肿瘤患者自身免疫功能低下，是聚团肠杆菌的易感人群。嘱患者每日进行口腔护理，饭后用0.9%氯化钠注射液漱口，给予静滴脂肪乳、氨基酸进行肠外营养，提高患者免疫力，防止机会致病菌引起感染，同时根据药敏试验结果继续给予左氧氟沙星抗感染治疗。化疗结束第6天，患者体温恢复正常，停抗感染治疗。

2.4 临床药学监护点4：化疗引起口腔黏膜炎的治疗监护

口腔黏膜增殖活跃，易受化疗药物影响而导致溃疡。患者化疗结束后出现咽部黏膜溃烂，考虑由氟尿嘧啶引起。黏膜炎引发的剧烈疼痛会使患者营养素摄入减少，正常的饮食受到很大的影响，从而给治疗带来负面影响，而且损伤的口腔黏膜表面容易为细菌提供适宜的生长环境，如果细菌进入血液循环可能引起全身感染，出现严重的并发症[8]。因此，化疗后出现的黏膜炎，需要给予密切监护和用药指导，防止引起严重的口腔黏膜坏死[9]。嘱患者保持口腔清洁，利用温和的口腔冲洗剂如0.9%氯化钠注射液漱口，每日3～4次，不要使用牙刷，而用棉签轻轻擦洗口腔牙齿；如感觉疼痛剧烈时，可用2%利多卡因15 mL含漱2 min；口腔局部要使用黏膜保护剂如硫糖铝混悬液，促进创面的愈合，并告知患者用药时要慢慢吞咽，用药后不要喝水，要让药物均匀的在黏膜表面形成保护膜。另外，由于口腔疼痛会影响进食，患者可进食流汁，如稀饭、牛奶、果汁等易于吞咽的食物，不宜吃过冷、过热、过硬的食物，以免损伤口腔黏膜。同时，为了保证患者体力和营养的需要，要配合肠外补充脂肪乳、氨基酸及维生素等，从而改善营养状况，增强自身的抵抗力。

3 讨论

本病例为胃恶性肿瘤术后辅助化疗的患者，由于化疗引起皮肤色素沉着明显的毒副作用，患者表示难以接受，医生给予化疗方案的调整，采取低剂量的氟尿嘧啶联合多西他赛化疗。该患者前三周期化疗结束出现皮肤色素沉着明显的毒副作用，系口服替吉奥所致。一项对肿瘤患者进行的人体药动学研究[10]指出，替吉奥以标准剂量口服，实际作用模式与静脉内连续输注氟尿嘧啶十分相似。而手足综合征、皮肤色素沉着、口炎等则与氟尿嘧啶连续输注方案有关。因此，将连续口服替吉奥两周的方案调整为静滴低剂量的氟尿嘧啶可能对皮肤色素沉着的毒副反应予以改善。但是，替吉奥胶囊是一种复方制剂，其活性成分是替加氟，是氟尿嘧啶的一种口服前体药物，与氟尿嘧啶相比，无严重的骨髓抑制毒副作用，更换方案有可能增加骨髓抑制的风险，需进行密切关注。

化疗结束后，患者出现Ⅳ度骨髓抑制，并出现发热、口腔黏膜炎以及感染等严重毒副作用。整个治疗过程中，临床药师能深入了解医生制定该治疗方案的意义，根据患者的治疗情况评估潜在的风险，同时制定相应的药学监护计划并付诸实施。当患者出现一系列毒副反应后，临床药师密切配合医生监测患者的各项临床指标，在升白治疗、抗感染药物选择及黏膜炎对症治疗等方面积极提出建议，协助制订方案，对患者进行用药指导和日常护理，提高药物的疗效，同时减少患者的痛苦，对病人的治疗取得了积极的效果。

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