动脉栓塞微球的研究进展

侯志勇 黄海波 王立强▲

1.解放军第二一一医院药剂科，黑龙江哈尔滨 150080；2.沈阳军区北方医院，辽宁沈阳 110010

动脉栓塞术是一种重要的介入治疗技术，目前已应用于各种实体瘤的术前栓塞和姑息性治疗，脏器出血，血管畸形，内科性内脏切除等方面。TACE（经导管动脉化疗栓塞术）是日本学者Dr.Yamada于1977年提出的，是将动脉栓塞与动脉化疗药物灌注相结合的技术，最早应用于肝癌的治疗，是指在X射线透视下通过插入靶动脉的导管灌注化疗药物，用栓塞剂加以栓塞，既阻断肿瘤血供，使得肿瘤缺少必要的营养供应，也增强了药物对肿瘤的杀伤力并降低了药物的系统毒性，相比传统的化疗具有明显优势[1]，已成为肿瘤介入治疗最重要的技术之一。微球和不规则的栓塞颗粒相比，具有成球材料多，是目前研究最多，应用最广的栓塞剂。按照降解能力的不同分为可生物降解和不可生物降解微球，现将栓塞微球按照微球基质的不同进行分类，对栓塞微球的研究现状和临床应用做一综述。

1 不可生物降解微球

TACE中的栓塞剂的剂型选择很重要，按形态可分为液体栓塞剂和固体栓塞剂。在固体栓塞剂中聚乙烯醇（PVA）颗粒和明胶海绵是最常用的固体栓塞材料，并被美国FDA批准用于临床。但是两者在使用上有一定的局限性，明胶海绵使用前需要手工切割，操作繁琐，大小不统一，PVA颗粒形状不规则，大小不统一，颗粒间容易聚集，导致导管和近端血管堵塞，两者都不能很好地实现靶向栓塞[2-3]。

1.1 Embosphere 微球（EM）

Embosphere微球可持久保持血管完全栓塞[4]，主要通过其自身特有的胶原蛋白层对血管壁具有黏附性，不可生物吸收。Laurent等[5]以羊为模型动物，研究EM对生育能力的影响，PVA颗粒组羊的生育能力和受孕率显著下降，而EM组与未栓塞的对照组并没有显著差异。EM在临床上治疗子宫肌瘤效果显著，安全性高，被认为是子宫栓塞微球的金标准。Lohle等[6]进行1年的随访，患者平均子宫和肌瘤的体积由532 cm3和201 cm3分别降低到260 cm3和78 cm3，月经过多，疼痛等症状得到明显缓解。

1.2 DC Bead微球

DC Bead微球是经过磺酸基修饰的PVA聚合水凝胶微球，其加载阿霉素是临床上首先用于治疗肝癌，于2002年在欧洲上市，是第一个成功应用于临床的药物洗脱微球，可精确定量阿霉素载药量，被FDA批准用于富血管瘤和动静脉畸形的栓塞治疗。DC Bead微球有100～300μm，300～500μm，500～700μm，700～900μm四种规格，与阿霉素等带有相反电荷的蒽环类药物结合，通过离子交换机制持续缓慢地释放药物。

Lewis等[7]研究发现DCBead体外最大载药量达45 mg/mL，对阿霉素的载药和缓释性能远超过EM，临床上阿霉素的加载量在25～37.5 mg/mL之间。临床研究可见经DC Bead比常规的TACE的Cmax更显著，更加安全有效，为了使DC Bead的疗效最大效发挥，将DC Bead微球与其他技术联用已成为目前的研究趋势[8]。主要有以下研究方向：（1）与外科手术联用，手术前栓塞使得肿瘤体积缩小，降低手术切除的难度[9]；（2）与射频消融术联用，Lencioni等[10]在对肝癌患者实行射频消融术后用DC Bead进行栓塞治疗，肿瘤平均坏死程度提高了60.9%；（3）与靶向分子药物联用，如口服药物多重激酶抑制剂sorafenib，该药物能够抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，与DC Bead联用可能会有效降低肿瘤复发率，目前正在进行临床试验研究[11]。DC Bead载药微球对其他各类恶性肿瘤以及血管畸形的治疗效果还有待进一步研究。

1.3 SAP微球（superabsorbent polymerl microsphere）

1996年日本学者Dr.shinichi Hori发明了SAP微球形栓塞材料，SAP微球膨胀后十分柔软，具有良好的柔韧性，带有负电荷，容易通过目前市场上大多数的微导管。体内外研究结果表明，其阿霉素的释放速度和加载量经过DC Bead与SAP两种药物洗脱微球调解[12-13]，加载药物后SAP微球会膨胀并聚集，加载药物不均匀，微球在阿霉素加入后变得易碎，深入的对体内SAP载阿霉素的安全性的研究十分必要。SAP微球膨胀率很大程度上取决于药物浓度，SAP载伊立替康没有实际的临床应用价值，仅7 min SAP微球就能完成伊立替康体外释放[14]。

1.4 Embozene微球

Embozene微球是结构类似于EM微球，2008年被美国FDA批准使用。其特有的Polyzene-F包裹层具有抗炎，抗菌的特性，Embozene引发的炎症反应最轻，能够有效降低肿瘤血管的再生率[15]。Bonomo等首次利用40或者100μm的Embozene微球对53例不可切除的肝癌患者行栓塞治疗，取得很好的效果，利用Embozene栓塞子宫动脉治疗子宫肌瘤安全有效。子宫肌瘤患者行Embozene栓塞治疗后有较高的怀孕率，婴儿安全出生率高。

2 可生物降解类的栓塞微球

理想的可生物降解的栓塞微球可以人为控制其降解时间，降解后血管再通，可进行多次反复栓塞治疗，能在体内相关酶作用下逐渐降解，缓慢释放药物，具有良好的生物相容性，不会引发严重的炎症反应。但是目前上市的可降解生物微球极少，研究比较成熟的生物可降解的栓塞微球基质主要有淀粉，明胶，白蛋白，壳聚糖。

2.1 淀粉微球

淀粉微球于1974年由Rnthman首次引入栓塞技术中，目前由瑞典Pharmcia AB公司生产的可降解淀粉微球已正式上市，商品名为Spherex®。该微球粒径45μm左右，体外的降解半衰期为20～35 min，在体内能被血液中的淀粉酶逐渐降解，用于动脉血管的短暂栓塞。卡铂联合Spherex®微球对兔肝动脉进行栓塞的结果表明，淀粉微球可显著增加化疗药物在肿瘤组织中的浓度，并降低它对正常组织的毒性。Shitara等对20个患者肝动脉内灌注丝裂霉素C并用淀粉微球进行栓塞，每周重复栓塞1次，治疗不可切除的肝胆管型肝癌，其疗效（54.5%）明显高于单独使用丝裂霉素组（20%），虽然同样伴有上腹疼痛和十二指肠溃疡的副作用，但是骨髓抑制副作用明显降低。

研究表明淀粉微球与化疗药物组与单独使用化疗药物组相比，并不能提高患者生存期[8]。de Luis等[12]将化疗药物联合淀粉微球组加入碘油来共同栓塞肝动脉，结果表明加入碘油后相比淀粉微球单独栓塞组生存期显著提高。

2.2 白蛋白微球

白蛋白微球具有性质稳定，无毒，低抗原性，良好的生物相容性，降解产物无毒，易放射性标记的优点，通常用人血清白蛋白和牛血清白蛋白来制备微球。白蛋白微球最初用于动物及人的肺部扫描和循环系统研究，自1974年首次作为抗癌药物载体以来，相继用作诊断试剂及靶向给药、化学栓塞治疗的载体。

载药白蛋白微球主要用于头颈部肿瘤的栓塞治疗。早期熊国军等采用颈外动脉分支注射顺铂和5-Fu白蛋白微球治疗晚期头颈部肿瘤共10例，效果显著：1例肿块完全消退，9例肿块部分消退，有4例随后施行了根治性手术。高庆红等采用乳化化学交联法制备平阳霉素白蛋白微球，与热变性法制得的白蛋白微球相比缓释药物效果更明显，体外释药长达10 d，对兔耳中央动脉进行栓塞后，与化学灌注平阳霉素组相比，Cmax 降低40%，药物半衰期延长1.86倍。平阳霉素-白蛋白微球可作为血管畸形和恶性肿瘤局部化疗的候选药物[10]。

2.3 明胶微球

明胶微球于1987年由Tabata首次制备应用于药物运载系统，具有良好的生物相容性。根据制备方法的不同，明胶微球分为A型和B型两种，可根据药物对酸碱度的要求选用A型或B型微球。

明胶微球可包裹多种化疗药物，主要用于肝癌的栓塞治疗。Lencioni等[11]制备了粒径为50～100μm的顺铂明胶微球，对9例转移性肝癌患者行TACE治疗，有两例患者的肿瘤完全消失，肿瘤应答率达到33.3%，肿瘤直径平均减小了32%，未发生严重的并发症，表明顺铂-明胶微球在治疗转移性肝癌的效果比较理想。Stampfl等证明明胶中的-COOH能与顺铂的-NH3发生共价结合，通过明胶微球自身的逐渐降解达到缓释顺铂的效果。可将顺铂-明胶微球与其他抗肿瘤药物联用。在日本，明胶微球已经开始取代明胶海绵应用于临床。

2.4 壳聚糖及其衍生物微球

壳聚糖具有良好的生物相容性和生物粘附性，被广泛用作药物载体。从20世纪90年代以来，壳聚糖在栓塞治疗中的研究成为该领域的热点。

Grosso等[12-13]报道了用国内首次合成的顺铂壳聚糖微球进行犬肝动脉栓塞，结果表明顺铂壳聚糖微球引起被栓塞动脉末梢分支减少，动物肝和患者肝癌组织出血和坏死，患者对微球的耐受性良好。

壳聚糖分子上的氨基和羟基具有较强的化学活性，可与多种基团反应形成多种壳聚糖衍生物，拓宽了壳聚糖的应用范围[14-15]。王立强等在合成壳聚糖巯基醋酸偶合物的基础上合成另一功能性高分子材料磺酸基巯基壳聚糖，利用巯基壳聚糖微球加载血管生成抑制剂Kallistatin，磺酸基巯基壳聚糖加载经典化疗药物阿霉素。微球中的巯基使得微球与血管壁之间形成二硫键，既牢固地粘附于血管壁，又彼此紧密粘连，避免了由于动脉血冲击和涡流而导致的微球脱离，进而既减少了由于微球脱离导致异位栓塞的危险，同时，由于磺酸基团的负电性，与带正电荷的阿霉素具有静电引力效应，可以以离子交换形式实现加载药物并在血液中达到稳定的缓释效果，用两种微球共同栓塞，达到栓塞，化疗，抗血管生成的三重效果。壳聚糖在稀酸中才能溶解，因此不适用于酸不稳定的药物，可通过对壳聚糖结构进行修饰来增加它的水溶性。

3 结语

栓塞微球目前的研究重点主要是药物洗脱微球和X射线可视性微球，需要具备理想的栓塞剂，严格的适应证，熟练的导管操作技术这3个基本要素才能成功的在临床上应用TACE技术，尤其是栓塞剂的性能和应用使成功的关键与核心。临床上限制微球技术的发展有很多因素，如制备困难、载药量低、安全性差、其混悬剂稳定性差，难以制成方便于临床给药的剂型；还受制于有其自身的一些物理化学特性如弹性大易变性导致堵管，X线不透性，副作用大等。通过不断改进微球制备工艺和寻找更优的制备材料，经过动物和人体实验的反复验证，最终获得符合临床使用标准的栓塞微球。另外不同患者对栓塞微球的耐受性也不一样，因此栓塞微球最终也应该实现个体化治疗。

[1] Liu X，Heng WS，Paul，et al.Novel polymeric microspheres containing norcantharidin for chemoembolization[J].J Control Release，2006，116（1）：35-41.

[2] Ohta S，Nitta N，Takahashi M,et al.Degradable gelatin microspheres as an embolic agent： an experimental study in a rabbit renal model[J].Korean J Radiol，2007，8（5）：418-428.

[3] Kwak BK，Shim HJ，Han SM，et al.Chitin-based embolic materials in the renal artery of rabbits： pathologic evaluation of an absorbable particulate agent[J].Radiology，2005，236（1）：151-158.

[4] Loffroy R，Guiu B，Cercueil J，et al.Endovascular Therapeutic embolisation：An overview of occluding agents and their effects on embolised tissues[J].Current Vascular Pharmacology，2009，7（2）：250-263.

[5] Laurent A，Pelage JP，Wassef M，et al.Fertility after bilateral uterine artery embolization in a sheep model[J].Fertil Steril，2008，89（5 Suppl）：1371-1383.

[6] Lohle PN，Boekkooi FP，Smeets AJ，et al.Limited uterine artery embolization for leiomyomas with tris-acryl gelatin microspheres：1-year follow-up[J].J Vasc Interv Radiol，2006，17（2 Pt 1）：283-287.

[7] Lewis AL，Gonzalez MV，Lloyd AW，et al.DC bead：in vitro characterization of a drug-delivery device for transarterial chemoembolization[J].J Vasc Interv Radiol，2006，17（2 Pt 1）：335-342.

[8] Martin RCG，Robbins K，Tomalty D，et al.Transarterial chemoembolisation（TACE） using irinotecan-loaded beads for the treatment of unresectable metastases to the liver in patients with colorectal cancer：an interim report[J].world jurnal of surgical oncology，2009，7（80）：1-12.

[9] Fiorentini G，Aliberti C，Del Conte A，et al.Intra-arterial hepatic Chemoembolization （TACE） of liver metastases from ocular Melanoma with slow-release irinotecan-eluting beads：early results of a phase II clinical study[J].In Vivo，2009，23（1）：131-137.

[10] Lencioni R，Crocetti L，Petruzzi P，et al.Doxorubicin-eluting bead-enhanced radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma：a pilot clinical study[J].J Hepatol，2008，49（2）：217-222.

[11] Lencioni R.Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma in the era of molecular targeted therapies[J].Oncology-Basel，2010，78（1）：107-112.

[12] de Luis E，Bilbao JI，de Ciercoles JA，et al.In vivo evaluation of a new embolic spherical particle （hepas phere） in a kidney animal model[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2008，31（2）：367-376.

[13] Grosso M，Vignali C，Quaretti P，et al.Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with drug-eluting microspheres：preliminary results from an Italian multicentre study[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2008，31（6）：1141-1149.

[14] Jordan O，Denys A，De Baere T，et al.Comparative study of chemoembolization loadable beads：in vitro drug release and physical properties of DC bead and hepasphere loaded with doxorubicin and irinotecan[J].J Vasc Interv Radiol，2010，21（7）：1084-1090.

[15] Stampfl U，Stampfl S，Bellemann N，et al.Experimental liver embolization with four different spherical embolic materials： impact on inflammatory tissue and foreign body reaction[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2009，32（2）：303-312.