心血管复方药物临床评价的思考

康彩练

（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038）

多项临床试验显示，对心血管疾病多重危险因素的联合治疗比任何单一治疗对主要的临床终点事件有效，使得联合用药的研究和复方药物的开发在心血管学术界和工业界引起广泛热议。但愈演愈烈的复方热也使得复方药物的开发出现了一些新的问题，如何看待复方药物在心血管疾病治疗和预防中的作用和地位，哪些药物组合在一起适合开发成固定剂量的复方，复方在开发过程中需要重点考虑的主要问题，如何有针对性地定义复方的适应证人群和开展复方药物的临床研究是本文阐述的重点。

1 复方药物在心血管疾病治疗和预防中的作用和地位

心血管复方药物中，既有针对单一适应证的高血压复方和抗血小板药的复方等，也有针对不同适应证组成的多靶点复方，如降压药与调脂药，降压药与叶酸等组成的复方，近年由利尿剂、他汀、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物组成的多重片（polypill）也不断成为讨论的热议话题。

针对高血压而言，《中国高血压防治指南》2010年修订版[1]指出，目前我国高血压发病率18.8%，患病人数已经超过2亿，而患者的知晓率、治疗率与控制率却还较低，在接受降压治疗的患者中，有75%的血压没有达到控制水平。由于高血压的发病涉及多种机制，临床高血压单药治疗成功率仅为50%～60%，即近一半左右的患者需要多药联合使用，多个高血压治疗指南都明确指出多数高血压患者需要联合用药治疗以控制血压，对于那些需要多种药物联合降压才能达标的患者，固定剂量复方制剂可以简化治疗方案，增加病人的依从性。

针对多种危险因素（如调节血脂、降低血压、控制血糖）的综合治疗，联合治疗和复方药物可能在降低心血管终点事件上起到互相叠加和协同的作用，简化心血管疾病的预防和治疗方案，真正易于做到广覆盖、低价格、高顺应性，在整体人群和公共卫生慢性病的防治策略上具有重要的意义。

然而，当患者同时合并多种危险因素和主要脏器功能改变，例如合并糖尿病和冠心病，中度以上血压升高的高血压患者，此时的降压治疗更多依赖于医师的专业知识和临床经验，精细地制定个体化的治疗方案，针对具体个体进行药物灵活组合和定期剂量调整，而固定剂量的复方此时在一定程度上有悖于个体化治疗的原则。因此一方面需要多种药物联合使用的病人，往往是合并多重危险因素和病情较为复杂的病人，此时需要医师根据患者的个体情况进行自由组合，实现个体化给药方案；另一方面从公共卫生的角度而言，多数病人需要联合用药，实际的情况是大多数的病人并不能得到很好的个体化联合治疗方案，一些经常联合在一起使用的药品组成复方，简化治疗方案后，能在大范围人群中提高治疗率、达标率和控制率，对心血管事件和终点的预防在实际操作层面，覆盖率更宽，人群的整体获益增强。

以上两方面的观点，可从两方面着手解决：一方面需要大力开展广泛人群治疗策略的优化比较研究（outcome research），在哪些治疗领域和病情状态下，简单易行的复方治疗比精细化但难于实现的个体治疗在公共卫生层面更能使患者获益；哪些情况下，简单易行的复方治疗会被滥用，且由于相对缺乏个体化，而使患者蒙受复方中多余药物的治疗带来安全性的担忧。第二方面在于开发出能够广泛应用、安全性良好、被医患双方和公共卫生接受的优质复方，同时要防止随意组合、不切临床实际、缺乏临床研究基础的复方过度开发。

2 哪些药物组合在一起适合开发成固定剂量的复方

2.1 药理作用机制上的互补或协同

药理作用机制上互补或协同的不同药物进行组合开发成复方，将真正起到增强药效，降低不良反应，提高依从性，这种药物的组合在理论上和医疗实践中均会受到医患的欢迎。其中典型的例子是：ACEI和利尿剂氢氯噻嗪组成的复方，ACEI具有升高血钾的不良反应，而氢氯噻嗪作为排钾的利尿剂可以拮抗高血钾的不良反应，两者在降低血压的有效性上也存在互相协同的药理学基础。

2.2 组成复方的单药是疗效好、不良反应少的药品

组成复方的单药多数应该是为医患所熟悉、市场成熟的药品，而且符合疗效确切、不良反应少、安全窗宽的特点。单药的安全性风险较高，安全窗窄，需要临床医师细致调整剂量、定期监测的药品不宜与其他药品组合成固定剂量的复方。对于某些上市时间较短的药品，在医患对其剂量的选择和不良反应了解不充分的情况下，开发复方也会使医师和患者难以选择。

2.3 联合用药基础广泛，联合治疗方案和剂量固定，不需要频繁调整

多数的复方是在广泛联合用药的基础上开发而成的，广泛联合用药使得各单药在药物代谢动力学、有效性和安全性上的药物相互作用有了较为直接的了解，也使得复方可提高依从性的优势得以充分体现。如钙通道阻滞药、β受体拮抗药在临床中联合使用降低血压、抗心绞痛治疗的经验十分充分，医师对此十分熟悉，开发成为固定剂量的复方具备了良好的基础，也很容易为临床所接受。如果临床上本来很少联合使用的两个单药，开发成固定剂量的复方，其必要性值得怀疑，临床也较难以接受。

联合治疗中各单药剂量相对固定，不需要频繁调整，也是是否适合开发成为复方的重要考虑因素。如果复方中的单药需要根据公斤体质量给药，或者需要根据患者的反应反复改变剂量，开发成固定剂量的复方就会影响到剂量的灵活调整。

2.4 单药联合用药有循证医学证据支持，联合用药的最佳比例由规范临床试验所确定

在氨氯地平与阿托伐他汀两药组成组合，成功开发成复方之前，开展了联合治疗的盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验-降脂分支（ASCOT-LLA）2×2析因试验[2]，其目的是评价在主要终点或心血管事件及手术上，联合使用阿托伐他汀及氨氯地平时，是否存在协同作用。结果表明：对于不存在传统意义上的血脂异常，且接受氨氯地平基础治疗的高血压受试者，降胆固醇治疗可使其在冠心病预防方面受益。与氨氯地平＋安慰剂比较，阿托伐他汀＋氨氯地平治疗时主要心血管事件的风险降低更显著，表现为复合主要终点，即非致死性心肌梗死（有症状及无症状性心肌梗死）和致死性冠状动脉事件的风险降低53%（HR 0.47，95%CI 0.32～ 0.69，P＜0.001）。ASCOT试验的结果对于这两药组成复方起到了十分重要的支撑作用。

联合用药的经验多来自于临床实践中对于个别病人的总结，而不同剂量组合之间的最佳比例有赖于科学的、前瞻性的临床试验数据进行确认。良好设计的临床试验使得复方的剂量配比得以固化，并提供有效性、安全性的科学证据。

2.5 各单药给药的时间窗具有一定的吻合度

一般而言，复方中各单药给药的时间窗应该具有一定的吻合度，如果一个单药需要空腹时服药，而另一个单药需要在饭后服用，此时组成复方相对较为困难；同理推荐清晨服用的抗高血压药和需要睡前服用的他汀类药物组成的复方，则需要开展相应的研究以证实不会因为服药时间的改变影响各自单药的疗效。

3 复方在开发过程中需要重点考虑的主要问题

复方在开发中需要重点考虑单药之间的相互作用，主要为药物理化、药物代谢动力学、有效性和安全性上的相互作用。

3.1 理化的相互作用

固定剂量的复方制剂需要考虑单药之间是否存在理化上的相互影响，通常需要进行相应的相容性试验以说明单药之间不会存在化学反应，不会产生新的杂质，不影响各自的稳定性。

3.2 药物代谢动力学的相互作用

两个单药同时给予，不会在药物的吸收、代谢、分布和排泄的主要过程中发生明确的药物代谢动力学的相互作用，不会因为血药浓度的改变而影响到药物的疗效和增加安全性的担忧。

3.3 疗效上的相互作用

如果复方开发的目标旨在提高治疗的有效性，则应该通过临床试验的数据阐明复方在疗效上的互相协同或叠加。协同意味着复方的疗效超过了两个单药治疗的简单相加，而叠加意味着复方的疗效至少相当于两个单药治疗之和。如果两个药物之间存在疗效上的相互拮抗或抵消，则不合适开发成复方。

3.4 安全性上的相互作用

如果复方开发的目标旨在提高治疗的安全性，则应该设计合理的安全性观察指标，证实一种单药可以拮抗另一种单药明确的不良反应。

当单药的不良反应和毒性靶器官存在重叠时，复方的开发应该慎重。如当两个药品均存在一定的肝脏损害时，复方需要特别关注肝脏安全性，利尿药和β受体拮抗药均对血脂和糖代谢产生不利影响，复方开发具有一定的担忧。而当一种药品可能促发另一药品的某种不良反应时，需要特别关注，如某些贝特类药物与他汀类药物合并使用时，肌病的风险会成倍地增加，此时开发此两类药品组成的复方就需要特别慎重。

4 复方的适应证人群

复方的适应证人群一般应该根据临床试验的结果确定。

复方高血压的适应证描述根据剂量的不同而有所不同。当复方中的单药剂量为常规治疗剂量时，一般适应证界定为：单药治疗不能满意控制血压时的二线治疗，或者为两个单药联合治疗剂量调整后的替代治疗。而当复方中的单药剂量均低于其常规有效治疗剂量，即多个药物的小剂量联合复方，此时的适应证可以为高血压的初始治疗。

心血管终点事件预防（一级预防或二级预防）的适应证应该根据严格的循证医学证据进行确定。

5 复方药物的临床研究

复方一般应该开展析因试验来确定最合适的药物组合和剂量配比。

复方高血压制剂应根据适应证描述的不同，选择不同的受试人群。常规治疗剂量复方一般应该进行单方治疗不满意的加载试验 （add on trial），而低于常规有效治疗剂量组成的复方可以选择初次治疗的高血压病人。

针对降低胆固醇的调脂药复方制剂（如依折麦布辛伐他汀复方），在上市前可以仅以低密度脂蛋白为疗效终点设计临床试验，而如果需要获得心血管疾病预防的适应证，则应该在上市后开展大规模的以心血管事件为终点的临床试验。

针对降低低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白的复方制剂（如辛伐他汀烟酸），由于高密度脂蛋白升高带来的临床益处还需要心血管终点试验进行确认，此类复方的临床试验一般要求在他汀类药物充分治疗、低密度脂蛋白达标的基础上，观察合并使用升高高密度脂蛋白的药物是否能进一步降低心血管事件。

针对降压药物与叶酸组成的复方制剂，由于同型半胱氨酸在心血管预防中的作用还缺乏一致性的证据，因此需要开展终点事件的大规模试验，以说明两者联用在卒中等事件预防上的益处。

总之，心血管复方的开发要选择联合用药基础稳固、作用机制协同或互补、安全范围宽、治疗方案固定、临床试验数据充分的药物进行组合，按照界定的适应证人群合理地开展临床试验。优质的心血管复方具有能够简化治疗方案、增强顺应性、多靶点同时干预、广覆盖的特点，对心血管事件的公共预防会起到良好的作用。

[1]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011，19（8）：701-743.

[2]Sever PS， Dahlöf B， Poulter N， et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-avrage cholesterol concentrations，in Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial-lipid lowering arm（ASCOT-LLA）：a multicentre randomized controlled trial[J].Lancet， 2003，361（9364）：1149-1158.