抑郁症动物模型研究进展

周叶 都霞 潘建春

（温州医学院实验神经生物学研究所，浙江 温州 325035）

抑郁症动物模型研究进展

周叶 都霞 潘建春

（温州医学院实验神经生物学研究所，浙江 温州 325035）

【摘要】抑郁症是一种复杂的心境障碍性疾病，诊断主要是根据其症状，复杂、不同的生物学机制可能是其病因学基础。动物模型对实验神经科学的最新研究进展具有重要作用，其中包括人类情绪障碍（例如抑郁症和焦虑症）的模型。在过去的几十年，许多应激和神经生物化学模型作为研究抑郁症的有效手段发展起来，为发现新的治疗靶点奠定了基础。本文综述了目前认为有效的动物抑郁模型，是抗抑郁药作用的神经生物学机制研究和新药研发的有力工具。

【关键词】抑郁症；模型，动物；综述

抑郁症是一种常见的精神疾病，近1/5的人罹患不同程度的抑郁症，其中重性抑郁是世界范围十大高发病率和死亡率疾病之一[1]。抑郁症的病因复杂，可由多种不同因素引发，如生物学、情绪和环境因素。其发病机制至今仍未被完全阐明，上世纪90年代较为主流的观点认为体内去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等单胺类神经递质水平低下导致出现抑郁症状。目前临床上使用的抗抑郁药主要是通过提高单胺递质水平而发挥作用，因此大都存在临床效应滞后、疗效不确切、毒副作用大等缺点。近年来，世界范围内的大批科研工作者致力于寻找治疗抑郁症的新靶点，越来越多能较好模拟抑郁患者各类症状的实验动物模型出现。本文列举了目前常用的抑郁症动物模型，其在人类重性抑郁的治疗和新药发现中具有重要作用。

1 应激模型

1.1 强迫游泳实验（FST）

FST是一种常用于药物抗抑郁样活性筛选的动物模型，通过强迫动物在不能逃脱的狭窄水缸游泳诱导抑郁状态[2]。在最初的疯狂逃脱尝试后，动物采取相对不动的状态，这种状态被称为 “绝望”，假设动物“已经放弃逃脱的希望”[2-3]。强迫游泳是最常用的“行为绝望”实验，通过模拟抑郁症患者的绝望行为来评价抗抑郁药在啮齿类动物的抑郁样行为中的作用。

实验方法:测试前把动物放于盛水玻璃缸中游泳15 min，要确保动物不能逃脱。15 min后将动物取出置于加热的环境（32℃）中干燥15 min，再放回各自的笼子。24 h后再次将动物分别放入水缸中，强迫游泳6 min。当动物停止挣扎漂浮在水中，只做必要的轻微动作保持头在水面上的时候，被认为是不动。记录后4 min的不动时间。在抑郁症的药理学和行为学的干预存在下不动时间将会明显减少。

FST操作简单，且急性和慢性给药均有作用，因此被广泛用于抗抑郁药的初筛或对其他抑郁模型动物行为改变的评价。但也有人认为动物强迫游泳中表现出的不动状态可能是对应激的一种适应，或者是一种疲劳现象，并非等同于抑郁症患者的绝望行为。再则，急性应激过程能否产生抑郁状态也值得怀疑，这与抑郁症临床发病过程不符。此外，虽然抗抑郁药能剂量依赖地减少不动时间，但不动时间减少也可能是由中枢神经系统兴奋剂引起的。兴奋剂和抗胆碱药减少不动时间可能是通过对活动的非选择性刺激而不是通过延迟不动的发作。因此，也应测试动物的自发活动以确定不动时间的减少是由于抗抑郁作用而非改变自发活动。

1.2 悬尾实验（TST）

TST建立在Steru等[4]的方法上，是一种不可逃脱的应激状态，广泛用于新药研发中来衡量抗抑郁样活性。悬尾实验是最常用于诱导小鼠行为改变的模型，这种诱导的行为改变可以被抗抑郁药治疗逆转。

实验方法:在距尾尖约1 cm处用胶布把小鼠悬于高50 cm的位置。小鼠被悬于高处会立刻出现逃生样行为，之后转变为被动不动。在最初的挣扎期后小鼠会适应不动状态，类似于绝望和精神抑郁的状态。测试期为6 min，记录后4 min的累计不动时间。当小鼠完全不动时才被认为是不动的。

最近，大量小鼠的遗传研究中使用TST来测定抗抑郁药的作用或应激反应[5]。抗抑郁药的急性给药有效，使小鼠在更长的一段时间里坚持尝试逃脱。与FST一样，这与临床治疗在作用时程上不相吻合，因此也仅适用于抗抑郁药的初筛。

1.3 获得性无助

获得性无助是心理学范畴的一个技术术语，指人或动物在行为无助的状态下，甚至是当帮助其避免遭受不好或有害环境的机会恢复时，其行为始终表现消极，如当遭受不可逃脱的电击后给予逃避机会时某些实验动物逃跑或避免电击失败，产生抑郁症状:烦躁不安、认知能力下降、快感缺失、性欲下降、睡眠障碍等[6-7]。

无助相关的行为被视为抑郁症病人的常见特征，故获得性无助理论被用来建立一种抑郁症模型。慢性给予三环类、单胺氧化酶抑制剂、非典型抗抑郁药或电休克处理，均可逆转获得性无助的行为反应，而强安定药、抗焦虑药、精神兴奋剂和镇静药慢性处理后无逆转作用。该模型对抗抑郁药有较高的选择性和特异性，药理作用时程与临床相吻合，动物的行为表现颇似抑郁症病人的某些特征，但与抑郁症患者的病因不符，削弱了该模型的结构效度。

实验方法:获得性无助包括2个阶段:①无助诱导（不可逃避的电击预处理）:第1天，大鼠被单独放于有不锈钢格网的有机玻璃电击箱，通过具有恒定电流的电击装置进行60次随机足底电击（0.8 mA），每分钟电击15 s，共计1 h。对照组大鼠被置于相同箱子的网格上1 h，不施加不可控制的电击。此阶段后，动物被放回原来的笼子。②条件逃避训练:为评价逃避缺陷，在第3天，即电击后48 h，进行穿梭箱逃避实验。通过光电照相系统，动物每次穿过隔板后格网上的电就会断开。每只动物单独放入穿梭箱，适应环境5 min。适应后进行30次电刺激实验，共计15 min，也就是每分钟2次。在每次实验的前3 s中，施加光信号，之后进行3 s的电击（0.8 mA），再接着是24 s的测试期。

在连续3天 （第3、4、5 d）中进行穿梭箱阶段。在此阶段动物会出现以下两种反应:①在光信号期动物穿入另一个隔间，部分逃避或完全避免被电击；②动物被电击，即逃避有害刺激失败。记录刺激存在时动物的逃避失败次数和刺激不存在时的穿越次数。

1.4 慢性不可预知性应激（CUS）

临床观察提出应激是情感性疾病发病的一种促成因素，尤其是重性抑郁[8]。抑郁症的病理生理学和应激的神经生物学通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴以及5-HT和NE相关的神经元系统联系在一起。CUS可诱导动物行为缺陷及神经系统和神经内分泌系统异常，例如开野实验中的活动性降低，HPA系统失常及神经可塑性和神经发生改变，这些异常均能通过抗抑郁治疗而得到改善。

实验方法:CUS中，大鼠随机遭受由下列Molina等[9]和 Murua等[10]确定的应激因子:高速震荡（45 min）、冷水游泳 （12℃，5 min）、束缚（1.5 h）、夹尾（1 min）、禁水（24 h）、足底电击（30 min，1 mA，持续1 s，平均1次/min）、冷水游泳（10℃，5 min）、禁食（24 h）、束缚（2 h）、高速震荡（1 h）、夹尾（1 min）、禁水（24 h）、孤养（24 h）、足底电击（45 min，1 mA，持续1 s，平均1次/min）、冷水游泳（8℃，5 min）、高速震荡（1.5 h）、束缚（2.5 h）、夹尾（2 min）、足底电击（1 h）、孤养（24 h）、禁食（24 h）。

在应激前即开始给予药物治疗，每天1次，在给药后第21天，观察应激大鼠的行为学，处死大鼠，评价可能发生的神经内分泌改变 （包括体质量，肾上腺质量与体质量的比率，肾上腺皮质的厚度和血清皮质酮浓度）以及测定神经发生改变和海马基因表达水平。

由于CUS是模拟抑郁症的环境诱因，动物的行为特征改变、血浆皮质激素升高等均与内源性抑郁症状相似，且大部分经典的抗抑郁药对其有效，因此CUS作为一种抑郁症动物模型具有较高的价值。

1.5 慢性温和应激（CMS）

CMS使啮齿类处于一系列温和不可预知性应激因素中，持续数周。CMS模拟抑郁症的快感缺乏，也就是对愉快事件的反应性缺失，这是抑郁症的核心症状。其评价方法通常是通过蔗糖溶液（1%～2%）的消耗量或偏好的下降来监测此过程的效果。地昔帕明、丙米嗪、马普替林、吗氯贝胺、氟西汀和西酞普兰等慢性给药可增加CMS动物的糖水消耗量[11-13]。此外，研究表明 CMS诱导一系列持久的神经化学、神经免疫及神经内分泌改变，与人类抑郁症中观察到的状况类似。因其病因学有效性、表观有效性和预知有效性好，是临床前抗抑郁药研究中最有效的动物模型之一。

实验方法:动物被分为2组:应激组和非应激对照组。应激组采用如下的应激因素[12，14]连续处理4周:①禁食（18 h），之后是1 h的限制食物获得（5小颗食物）；②配对居住（把正常居住者换为入侵者，4 h）；③倾斜笼子（45°，16 h）；④通宵照明；⑤频闪照明（100次/min，8 h）；⑥湿笼（100 g锯末垫料上洒水200 mL，14 h）；⑦禁水（18 h），之后立即给空水瓶（1 h）；⑧白噪声（约110 dB，2 h）；⑨通宵开关灯；⑩孤养（14 h）；11○糖水偏好实验前禁食禁水（24 h）。确保4周中应激因素顺序保持随机。

24 h禁食禁水后测定糖水消耗，每周1次。糖水放于标准饮水瓶中饮用1 h，实验前后分别称重水瓶得饮用量。应激前1周测定糖水消耗的基值。应激期间，每日应激前1 h给予药物治疗或空白对照。在应激期间进行糖水消耗量测定，每周测定1次直至应激和药物治疗结束。

1.6 慢性束缚应激（CRS）

CRS是把啮齿类动物置于通风透明的束缚器中，该束缚器紧密贴合大鼠的身体，每天数小时，持续2～3周。结果使啮齿类动物出现抑郁样行为，抗抑郁药治疗可以逆转[15]。慢性束缚应激也诱导学习记忆损伤，脑源性神经营养因子、神经生长因子和神经营养因子-3下调，神经可塑性标志物改变。

实验方法:CRS使用有机玻璃制作的啮齿类束缚器，于上午9:00至下午3:00间将动物置于束缚器中，每日4～6 h，连续21 d。第22～24天，测试应激大鼠的抑郁、焦虑和学习记忆损伤，例如穿梭箱、跳台实验、高架十字迷宫和Morris水迷宫实验。之后处死大鼠，评价海马或杏仁核神经元的神经化学和神经可塑性（形态学）改变。

虽然在之前的研究中多次用到束缚应激，但也有一些报道提出同一种应激因子的多次应用会导致动物对应激的适应[16]。因此作为一种动物模型，其与临床抑郁症的相关性令人怀疑。

1.7 出生前应激模型

越来越多的证据表明怀孕期间的母源应激可能会与遗传因素相互作用，导致子代的神经生物学失常和抑郁样行为[17]。出生前心理学应激引起抑郁样行为，改变HPA轴的反馈机制，破坏神经可塑性。最近的一系列动物实验描述了出生前应激在子代发育中的作用。一般而言，出生前应激模型具有很好的预测和表观效度，因为出生前应激引起的几种神经生物学和行为学损伤与抑郁症病人的相似[18]。

实验方法:

一种方法是建立在机体应激 （出生前束缚应激）的基础上。怀孕11 d的雌性大鼠随机分为对照组和应激组。应激过程是把怀孕大鼠束缚在透明圆筒（直径7.5 cm，长19 cm）内，置于明亮光线下45 min，每天3次直至分娩。

另一种方法是建立在心理学应激的基础上。通过让其观察透明墙后的大鼠被电击的方法对处于怀孕最后3个月的大鼠进行心理学应激，而非任何机体应激的方法。把怀孕大鼠放入有4个隔间（15×15 cm2）的交流箱中，4个隔间是用透明塑料板隔成的。每60 s随机进行1次1 s的足底电击（0.3、0.4或0.5 mA）。怀孕大鼠被放入其中3个底部格网上有塑料板的隔间里，因此不会被电击，而另外一只“主持”大鼠被放入没有塑料板的第4个隔间。每天的9:00、12:00和14:00进行3次为期60 min的应激。这些应激在怀孕的13～20 d进行，每次均更换主持大鼠。每组的子代在出生后21 d断奶，且在行为学测试前不进行任何处理，行为学测试根据实验设计在成年的不同月份进行。

1.8 母子分离模型

母子分离（MS）是一种有效的自然应激，是把母亲从各自的笼子里移出3 h，在分离期，把子代养在不同的房间以阻止它们与母亲通过超声发声法交流[19]。

实验方法:出生后（出生当天设为第0天）第2天至第14天每天12:00至15:00点进行分离，之后把母亲移回原笼。第14天后，恢复正常饲养直至第21天断奶。对照组动物在此时期不进行任何处理。在第60天，对动物进行分类和行为学测试。

母子分离作为一种抑郁症模型已被成功地用于很多动物品系。此模型是在特定的时期，通常是出生后的2～3周里，将母亲与其子代分离[20]。它能导致神经元功能损伤和抑郁样行为 （如活动减少，身体卷曲及面部绝望表情等）增加。该模型制作较简单，可作为研究抑郁性障碍的孤独、社会交往减少及异常的模型，但对其出现的症状分析较困难，运用较少。

1.9 新奇事物诱导的食欲减退实验（NIH）

新奇事物诱导的NIH是把啮齿类动物和食物一起放在一个新环境中，例如开放场或不熟悉的笼子，评价新笼子中的进食潜伏期和进食量，并与在原笼子中的相应参数对比。新环境的进食抑制作用能测定焦虑相关的抑郁，这种抑郁对慢性抗抑郁药治疗敏感，是一个研究抗抑郁药潜在神经生物学作用的有前景的新模型。

实验方法:根据已有方案进行新奇事物诱导的NIH[21]。训练包括每天训练动物在原笼中饮用甜炼乳（甜炼乳∶水=1∶3），连续3 d，每天被给予甜炼乳1 h。第4天在原笼进行测试，每5 min记录1次饮用潜伏期和饮用体积，共记录30 min。应在弱光线条件下进行原笼测试。在第5天进行新笼测试，把动物移出原笼，放入新的干净笼子，给予甜炼乳。测定饮用潜伏期和饮用体积。比较原笼和新笼的饮用潜伏期和甜炼乳饮用量。

2 神经生化模型

2.1 嗅球切除模型

双侧嗅球切除使实验大鼠在神经化学、生理学和行为学等方面出现异常，同时这些改变与抑郁症病人的某些症状类似[22]，如逃避能力降低和血浆皮质激素升高。这些症状可以通过慢性而非急性的抗抑郁药物治疗逆转，与临床抗抑郁治疗的时程相似，因此可以把嗅球切除作为一种抑郁症动物模型，用于研究抑郁症发病机制及抗抑郁药的筛选。但单胺氧化酶抑制药反苯环丙胺和非典型抗抑郁药三唑酮对此模型无明显影响。

实验方法:按照Nowak等描述的方法进行大鼠双侧嗅球切除。首先暴露头骨，然后在前卤点前7 mm、正中线两侧2 mm处钻7 mm深的孔。吸出嗅球，用止血棉压在孔处止血，缝合头皮。为避免动物感染，手术后可肌内注射普鲁卡因青霉素。对假手术组动物进行相同的手术处理，但不切除嗅球。手术后动物恢复5～7 d开始给药。

2.2 5-羟色氨酸（5-HTP）诱导的甩头实验

5-HTP诱导的甩头实验是一种药物相互作用模型，与抗抑郁药能逆转5-HT的前体5-HTP引起的反应有关[23-24]。5-HTP诱导的5-HT释放能激活突触后5-HT2A受体，使小鼠出现甩头反应。该模型不模拟抑郁症状，仅能用于研究药物的抗抑郁样作用中可能的5-HT能机制。

实验方法:在给予 5-HTP（120 mg/kg，ip）前1 h，小鼠灌胃给予药物氟西汀（30 mg/kg）或双蒸水。给药后30 min把小鼠放入笼子，记录20 min内甩头（头部快速移动而躯干基本不动）的累积次数。

2.3 育亨宾毒性增强实验

育亨宾能拮抗突触前α2肾上腺素受体引起NE的过度释放。育亨宾毒性增强实验是一个简单的实验，对抗抑郁药具有特异的选择性，所有用于治疗的抗抑郁药都有此种作用，少有例外[25]。此模型通常用于评价药物的抗抑郁样作用是否涉及NE能系统。

实验方法:在给予育亨宾（25 mg/kg，s.c.）前1 h，小鼠灌胃给予丙米嗪（30 mg/kg）或双蒸水。在育亨宾注射后20 h的时间内，记录死亡小鼠的数量。

2.4 阿扑吗啡诱导体温过低的拮抗实验

阿扑吗啡作用于NE能神经末梢的突触前D2受体，抑制NE的释放。阿扑吗啡激活中枢D2受体和少数D1受体，导致空间行为（例如探究）的特异性增加。抑制NE再摄取的抗抑郁药，例如丙米嗪、阿莫沙平和维洛沙秦，能强烈拮抗高剂量阿扑吗啡诱导的体温过低[26]。因此该模型通常被用于评价抗抑郁药的NE能作用。

实验方法:在给予阿扑吗啡（16 mg/kg，sc）前30 min，小鼠灌胃给予丙米嗪（30 mg/kg）或双蒸水。测量3次肛温:①还没有给予任何药物时；②给药后30 min阿扑吗啡注射前，评价药物对基础体温的作用；③阿扑吗啡注射后30 min，评价药物对阿扑吗啡诱导的体温过低作用。

高剂量的阿扑吗啡可能激动NE受体和多巴胺受体，因此其他DA受体拮抗药也会拮抗阿扑吗啡诱导的体温过低。此外，该模型不模拟任何抑郁症行为学症状，仅检测药物是否提高NE水平，而对研究和认识抑郁症的发病机制没有帮助。故此模型可信性有限，需配合其他模型进行药物的筛选和评价。

2.5 利血平翻转实验

在大鼠或小鼠，囊泡单胺摄取阻断药利血平可引起上睑下垂、运动不能和体温过低，且能被抗抑郁药治疗逆转。

实验方法:

逆转利血平诱导的上睑下垂:给予动物利血平（2.5 mg/kg，sc），同时给予药物或溶剂对照。注射后1 h测定上睑下垂得分，等级从0（眼睛完全睁开）到4（眼睛完全闭合）。

逆转利血平诱导的运动不能:动物注射利血平（2.5 mg/kg，sc），同时给予药物或溶剂对照。注射后1 h，把小鼠放在一个直径为7.5 cm的圆内测定其活动性，记录15 s后仍在圆内的小鼠数量。

逆转利血平诱导的体温过低:动物注射利血平（2.5 mg/kg，sc），同时给予药物或溶剂对照。利血平注射后60、90、120、150和180 min时测定肛温。把电子温度计插入动物肛门内2 cm测定肛温，当温度计温度稳定时记录。

单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药可以对抗利血平引起的动物行为异常，但某些药物如左旋多巴、苯丙胺和β受体拮抗药等，同样可以翻转利血平的作用，产生假阳性抗抑郁作用。该模型简便易行，但选择性较差、可信度不高，目前仅用于抗抑郁药的初筛。

3 展望

动物模型研究对进一步认识人类精神疾病起着至关重要的作用。各种抑郁症动物模型的病理生理机制各异，但每种模型只能模拟抑郁症某一或某些方面的症状，因此研究中常要求多个模型联合应用。相信随着新的更好的抑郁模型的建立，必将使抑郁症的机制研究和临床治疗取得更大的进展。

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潘建春，男，教授，硕士生导师。研究方向：神经药理。通讯作者E-mail：wenzhoupan2003@yahoo.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.009

收稿日期：（2011-10-20）

作者简介：周叶，女，硕士在读。研究方向：药理学。E-mail：duxia3344@hotmail.com

The Research Progress of Animal Models for Depression

Zhou Ye，Du Xia，Pan Jianchun （Institute of Experimental Neurobiology of Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325035，China）

ABSTRACTDepression is a complex mood disorder and its diagnosis is mainly based on symptomatic criteria，and the heterogeneity of the disease suggests that multiple and different biological mechanism may underlie its etiology.Animal models have been proved importance to recent advances in experimental neuroscience，including modeling of human mood disorders such as depression and anxiety.Over the past few decades，a number of stress and neurobiochemical models have been developed as primary efficacy measures in depression trials，which have paved the way for the discovery of novel therapeutic targets.In this paper several currently available animal models were presented as powerful tools for both mechanistic studies on the neurobiology of the antidepressant response and for drug discovery.

KEY WORDSDepressive Disorder；Models，Animal；Review