心脏震波治疗研究进展

刘君萌 于玮玮 何青

冠心病作为威胁人类健康的主要疾病之一，引起医学工作者及研究者的广泛关注。随着治疗药物及技术的进展，冠心病患者的生存率已明显提高，但同时也有更多患者步入疾病晚期，出现顽固性心绞痛或缺血性心肌病。这部分患者药物治疗效果通常并不理想，并且已没有机会接受介入治疗(PCI)或外科手术(CABG)，生活质量严重下降。运动训练、体外反搏、交感神经调节、激光打孔及干细胞移植等方法，都曾先后尝试用于这部分患者治疗，并行有效性及安全性的研究，然而其中部分用于临床但有一定的局限性，部分临床证实无效，部分有效性仍未得到证实。瑞士STORZMEDICAL公司研制并生产的一项针对严重冠心病及缺血性心肌病的新型超声治疗仪——体外心脏震波治疗(cardiac shock wave therapy，CSWT)系统，通过促进治疗靶区域新生血管生成及侧支循环的建立，增加心肌血流灌注，从而达到治疗心绞痛和改善心肌功能的目的。2003年的欧洲心脏病年会上首次报告了CSWT的有效性及安全性。随后欧洲、日本及中国等多个研究中心分别进行了 CSWT相关的动物实验及临床试验，对CSWT改善心肌缺血及心脏功能的机制进行了探讨，结果提示CSWT通过刺激缺血心肌局部细胞因子释放，增加局部的血流灌注，改善临床心绞痛症状和心功能状态，不失为严重冠心病尤其是缺血性心脏病晚期的一项补充治疗方法。

1 CSWT应用范围及安全性

CSWT的操作首先是通过实时超声心动图精确定位心脏缺血节段，完成能量的聚焦过程，再依靠心电图的R波门控技术进行触发，在心肌电活动的绝对不应期内，向设定的治疗靶区域释放脉冲式声能量。最后通过仪器下端的水垫及超声耦合剂向患者胸腔内传导震波能量，并可调节水垫的高度而更改震波聚焦点的位置，同时减少声能的衰减。CSWT所采用的是一种高频的脉冲式声波，其能量为体外碎石震波治疗的1/10，目前各个临床试验中多选择能量等级0.09 mJ/mm2，200点击数/点，9～18点/区域;常规疗程3个月，每月第1周作为治疗周，每个治疗周内隔日接受CSWT治疗共3次，国内试验中有短疗程方法，将3个治疗周9次治疗连续进行，总疗程1个月，随访1年疗效及安全性与标准方法相近［1］。

欧洲及日本的试验中，入选者均为有顽固性心绞痛的稳定型严重冠心病患者;国内的一项研究则扩大适用人群，纳入了不能接受PCI或CABG的不稳定心绞痛及无症状缺血病例，包括了急性心肌梗死(AMI)后1个月、PCI术后2周的患者［1］，但由于样本量所限，并未针对这部分患者进行亚组分析;另外的两项研究中将CSWT用于缺血性心力衰竭的治疗［2］，而上述各项试验结果显示接受CSWT治疗的患者均有获益，罕见治疗相关不良反应［3］。个别患者出现治疗中胸痛症状，减低能量级别后可以缓解［1］;少数患者可于治疗第1周出现偶发室性期前收缩，对血流动力学无影响［4］。Khattab 等［5］试验的10例患者中，有1例患者因疼痛不能耐受而终止，1例患者因第6次治疗后出现肌钙蛋白T轻度升高而提前终止，1例患者于治疗结束后4周于院外死亡。

目前尚未有CSWT在急性冠状动脉综合征(ACS)或AMI方面的临床研究。日本几项动物实验研究中，通过建立慢性心肌缺血、AMI及缺血-再灌注损伤猪模型，观察到CSWT治疗后，左心室容积参数、射血分数均有改善，梗死边缘区域的室壁增厚比率及心肌血流灌注增加，而在心肌梗死模型中，这项获益仅见于早期治疗组(心肌梗死后3 d)，而晚期治疗组(心肌梗死后4周)则较对照组没有差异。基于上述研究结果，日本的一项试验正尝试将CSWT应用于成功接受PCI治疗的AMI患者［6］。

2 CSWT对于缺血心肌的治疗

改善心肌缺血状况是CSWT的主要治疗目的。冠状动脉严重病变，大血管的再血管化治疗不再可行时，药物治疗起到关键的作用。平衡心肌的供氧和需氧矛盾仍是解决临床症状的关键。凡是可以促进毛细血管再生、增加微循环形成的方法，理论上都可以增加心肌的供氧，改善缺血症状。

多项随机单盲或双盲临床试验发现CSWT能明显改善顽固性心绞痛患者的临床症状［5-10］，评价指标包括加拿大心血管学会心绞痛(CCS)分级、纽约心功能(NYHA)分级、西雅图心绞痛量表(SAQ)、欧洲生活质量问卷及硝酸酯类用量等，但目前尚缺乏大样本、长期随访的统计资料。最近发表的一项对照研究中纳入了86例有主观症状的晚期严重冠心病患者［11］，主要表现为反复心绞痛发作、胸闷气短等，其中43例接受CSWT治疗，治疗组与对照组在年龄、高血压、糖尿病或CABG/PCI手术史的构成比上不存在统计学差异，随访6个月发现，治疗组患者主观症状改善(CCS及NYHA分级)，活动耐量提高，但缺乏缺血改善的客观定量评价指标。

早期动物实验研究观察到，低能量震波(0.003～0.890 mJ/mm2)具有促进血管再生及组织灌注的作用［12］，接受CSWT治疗的缺血区域或梗死边缘带，冠状动脉造影下可视血管数量、心肌活检毛细血管密度均较对照组增加，心内膜及心外膜的区域心肌血流改善［6］。而各项临床试验中多采用心肌核素显像、6 min步行试验、运动缺血阈值，定量判定心肌缺血及灌注情况，上述指标的改善多见于接受CSWT治疗3个月以后，并有试验显示通常第12个月时达到最佳疗效［13］。德国埃森大学临床医学院和意大利圣心天主教大学罗马医学院联合进行的临床研究中，分别有23例德国患者及19例意大利患者入选，接受标准CSWT治疗后2～3 h，第3、6个月进行随访，心肌核素检查显示治疗6个月后患者心肌灌注增加。国内最近的研究中分别入选了25例及55例患者，接受标准及短周期的CSWT治疗，随访1年中发现在治疗的第3个月，无论采用何种治疗方法，治疗组静息或负荷心肌核素显像结果均较对照组及治疗前有明显改善［1，9］，标准治疗法在核素心肌显像评价时可能优于短周期治疗法［9］。

2010 年日本一项双盲、安慰剂对照研究中，纳入了8例已接受CABG或PCI术及强化药物治疗，但仍有顽固性心绞痛、不宜再次行CABG或PCI治疗的患者，采取标准CSWT及安慰剂交叉治疗的试验方法，选用6 min步行试验、最大运动耐受量(Watts)、峰耗氧量(peak VO2)等客观量化指标进行评价，CSWT治疗组上述指标均有改善，但安慰剂组未获益［7］。2012年瑞士一项随机、单盲、安慰剂对照研究入选了21例患者，采用心肺运动试验(cadiopulmonary exercise text，CPX)作为客观评价指标，治疗组(11例)接受标准CSWT治疗，治疗结束时患者最大运动耐受量(Watts)、缺血阈值(氧耗量)等CPX指标较治疗前改善［10］;而安慰剂组治疗前后CPX结果无差别，但该试验中安慰剂组基础CPX平均值绝对值优于治疗组，研究者并未就此差异进行统计学分析，使得治疗组在试验开始前具备更大的改善空间，可能因此造成结果偏倚。

3 CSWT对于功能状态的改善

临床上我们常常可以看到由于严重的冠状动脉病变引起心肌缺血进而影响心功能，使生活质量明显下降。CSWT通过改善心脏的缺血，而改善心脏功能，并提高生活质量。

3.1 对于心肌功能的研究

在慢性缺血的动物实验中，观察到接受CSWT治疗区域的室壁增厚比率改善。在AMI猪模型中，比较了梗死区、梗死边缘带及正常心肌接受CSWT治疗后的效果差别，结果仅于梗死边缘带观察到室壁增厚比率以及区域心肌血流的改善［14］，由此推测CSWT可能具有恢复冬眠心肌功能的作用。临床试验中多采用静息态及多巴酚丁胺负荷超声心动图评价靶区域心肌收缩功能，研究发现接受标准CSWT治疗的患者，在治疗结束时即可观察到治疗区域的心肌运动幅度增加，而心肌功能的改善持续至随访结束(6～12个月)，国内改良的短周期CSWT治疗亦可观察到类似的效果。在国内的试验中还引入了收缩期峰值变应率(peak systolic strain rate，PSSR)作为心肌功能的客观观察指标［1，4］。组织多普勒变应率是反应组织变形能力的治疗，PSSR评价心肌缺血的敏感度86%，特异度可达90%。无论接受标准或短周期CSWT治疗的患者，在治疗第6个月始可观察到多巴胺负荷PSSR较治疗前及对照组改善，并且在第12个月这种差异更具有确定性(P=0.001)［1］。

3.2 对心脏整体功能的影响

早在动物试验中就观察到标准CSWT治疗能改善左心室舒张末容积、内径及射血分数［14-16］。而心室重构是导致心功能降低原因之一，临床观察到ACS患者即使实现冠状动脉再通后，也不能完全地终止心室重构的过程，主要原因之一是存在缺血再灌注损伤。Ito等［15］试验中治疗组在缺血再灌注损伤发生3 h后接受标准CSWT，第4周结束时治疗组左心室容积参数较对照组显著改善，左心室射血分数升高，并且观察到治疗区域eNOS活性及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达增加。最近一项慢性缺血的模型研究中，在接受CSWT治疗后180 d才观察到左心室功能改善，但发现治疗区域内血管密度增加，而纤维化面积、CD40阳性细胞、凋亡细胞核以及基质金属蛋白酶9(MMP9)等炎症因子、氧化应激因子的mRNA表达减少［16］。因此认为CSWT具有对抗缺血或再灌注损伤介导的心室重构作用，并且随着随访时间延长，其改善心脏功能疗效的显著性增加。但对于心肌梗死的模型，这项获益仅见于早期治疗组(心肌梗死后3 d)，晚期治疗组与安慰剂对照组及治疗前并无差别［14］。2011年国内类似动物实验重复验证了心肌梗死发生后早期接受CSWT治疗的获益。而2012年国内一项随机双盲试验纳入25例患者，这部分患者均曾罹患AMI，但因缺乏适应证、经济、技术或其他原因未能接受PCI或CABG治疗，并且心肌梗死已超过3个月、仍有顽固性心绞痛及显著活动受限，随访1年后发现接受CSWT治疗组仍能使射血分数改善［9］。其他针对顽固性心绞痛的临床观察、安慰剂对照及随机双盲试验中，接受标准CSWT的患者心功能分级(NYHA)降低，而6 min步行试验、CPX均有提高，超声心动评价左心室容积参数改善、射血分数增加［5-10］。俄罗斯一项研究中将CSWT应用于左心室射血分数＜40%，并且不能接受PCI或CABG的缺血性心脏病患者，共纳入24例，随访6个月，在治疗结束时(3个月)观察到心功能分级、6 min步行试验改善，第6个月时左心室射血分数较治疗前升高［3］。国内针对缺血性心力衰竭的安慰剂对照研究中，入选了50例左心室射血分数＜50%患者，其中25例接受标准CSWT治疗，随访至少4个月以上，结果显示治疗组临床症状及心功能明显改善，超声心动测量左心室舒张末内径及容积减小，左心室射血分数增加;而对照组治疗前后并无显著差异［2］。而在一项双盲、安慰剂对照研究中，研究者还通过MRI测量了治疗前后患者左心室射血分数及左心室舒张末容积，发现接受CSWT后患者左心室射血分数增加，但左心室舒张末容积及血清B型脑利钠肽变化的差异无统计学意义［7］。但该研究仅入选了8例患者，样本量过小。

3.3 对患者社会功能的作用

以往试验对于疗效的评价仅集中于躯体健康及功能的衡量，但根据生物-心理-社会医学模式理论，疾病的转归应包括心理健康及社会功能的恢复。瑞士最新研究纳入了心理问卷、患者健康自我评定及社会功能作为 CSWT治疗的观察指标［10］，由于CSWT对于躯体症状改善非常显著，治疗组自我评定“健康百分比”在CSWT治疗后提升，但其社会功能在治疗前后没有差别。该试验不足之处在于样本较小，心理问卷过于简单，而心理及社会功能的界定受患者、医生及研究者的主观因素影响，故有待进一步评估。

3.4 对预后的影响

目前尚无关于CSWT对晚期冠心病患者预后影响的研究发表。现有各项研究中最长随访时间在1年左右，共有2例死亡，未见明确心血管不良事件(MACE)发生率报告。因此，CSWT对预后的影响，有待于进一步的临床研究的观察。

4 CSWT 方法作用机制探讨和临床展望

目前临床及临床前期研究提示CSWT是一种有效的严重冠心病的补充治疗方法，但临床证据还十分有限，尤其是作用机制并不完全清楚［17-18］。一般认为CSWT临床治疗效果与震波产生的空穴效应、增加局部NO合成及促进血管生长因子合成与表达有关。NO是早期炎性反应的参与者，并在调节血管舒缩功能及促进血管再生、侧支循环建立等方面具有重要的作用。Gotte等在简单的体外实验条件下，成功地应用较高能量的震波(0.89 mJ/mm2，1000点击数)介导溶液中的左旋精氨酸与H2O2，通过非酶催化的方式迅速生成NO，并且证明NO生成量与震波的能量水平及点击数有关。体内的NO合酶(nitric oxide synthase，NOS)至少有3种异构体，包括神经元型NOS(neuronal NOS，nNOS)、内皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)以及诱导型NOS(inducible NOS，iNOS)。eNOS主要见于血管内皮细胞，参与调节局部血管舒缩及新生血管形成，而iNOS是由炎性反应介导的中间产物。体外震波可以上调eNOS活性，同时抑制iNOS合成，迅速增加治疗区局部NO浓度。Ciampay和Mariotto等［17］研究发现，低能量震波(0.003～0.11 mJ/mm2，500～1000点击数)可以显著上调nNOS及eNOS的mRNA转录因子活性，增加细胞内nNOS及eNOS表达，抑制iNOS相关的mRNA转录，阻断炎性反应。

血管生长因子的表达与血管新生过程密切相关。震波刺激可以上调人脐静脉内皮细胞VEGF及其受体 Flt-1(又称为 vascular endothelial growth factor receptor-1)基因片段转录活性。针对慢性缺血的动物模型研究发现，低能震波能够上调基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)mRNA转录活性及VEGF阳性的内皮细胞数量，显著增加了内皮前体细胞的归巢过程［19］，而接受震波治疗的靶区域VEGF表达显著增加。在Nurzynska等［20］的体外对照实验研究中，分别从正常人和缺血性心脏病患者心肌活检中获取心肌细胞，测定震波刺激前后VEGF-2等标记物的水平，发现震波治疗在不影响细胞凋亡率的基础上，促进原始内皮细胞的增殖及分化。

在心肌缺血动物模型研究中，对于缺血局部心肌的VEGF及eNOS进行了mRNA和(或)蛋白水平测定，发现接受CSWT后，缺血区域的VEGFmRNA转录上调，VEGF及eNOS表达增加［14-15］。因此推测震波可能通过促进NO合成及血管生成因子表达，改善了缺血局部的血流灌注。而Fu等［16］研究发现，CSWT还可以促进多种细胞及炎症因子表达，并认为其改善左心室功能及抗心室重构作用与此有关。

2012 年卫生部北京医院开展了CSWT对严重冠心病患者治疗效果的研究，采用自身对照方式，对治疗前后CCS分级、NYHA分级、SAQ、6 min步行试验、负荷核素心肌显像(MPI)或负荷超声心动图等多项指标进行比较。目前已完成3例患者CSWT治疗后的3个月随访，其心绞痛症状、6 min步行试验及核素MPI评价缺血节段均有明显改善，且未发现治疗相关不良反应。初步的结果显示CSWT具有一定的临床疗效，我们将继续密切观察后续患者的疗效。希望为严重冠心病患者，尤其是疗效不佳的顽固性心绞痛、老年、终末期患者探索一条新的治疗途径。

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