糖尿病与高血压之间发病机制的相关性研究

郑玉栋 (天津市和平区中医医院 300050)

调查表明，60% ～70% 的糖尿病患者伴有高血压，首次诊断糖尿病时，合并高血压的比例为50% ，在出现微量白蛋白尿后，这一比例升至80% ，而出现显著白蛋白尿后更升至90% 以上。高血压是糖尿病并发心血管疾病(CVD)、终末期肾脏病(ESRD)的重要的原因。高血压可使糖尿病CVD发生率增加3倍，使因CVD或脑卒中而死亡的患者增加2倍[1-3]。

1 糖尿病患者高血压的可能发病机制

1.1 遗传 研究表明，高血压父母所生子女患糖尿病的风险明显增加。提示，高血压与糖尿病可能有共同的遗传学机制。

1.2 发育 低出生体重是糖尿病与高血压的共同危险因素。肾单位、胰岛B细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞的数目明显减少，是子代发生胰岛素抵抗、高血压病、糖尿病等疾病的重要原因。

1.3 高血糖 高血糖促进糖在近曲小管重吸收同时伴钠重吸收，通常使总体钠增加10% ，细胞外液扩张。另外，高血糖还促进蛋白质非酶糖化，终末产物与巨噬细胞上的特异受体结合引起肿瘤坏死因子和白细胞介素Ⅰ的合成与分泌，后者可致血管平滑肌细胞增殖，使管腔狭窄、收缩性增强而产生高血压。

1.4 胰岛素抵抗及高胰岛素血症 空腹或糖负荷后血浆胰岛素水平与血压，特别是与收缩压水平呈正相关。胰岛素对血压的影响在轻度糖耐量异常的年轻人中就已出现。高胰岛素血症主要通过促进肾小管重吸收钠与增强交感神经活性，刺激小动脉平滑肌增生，调节钙离子转运，使细胞内钙离子浓度升高等途径使血压升高。

2 肥胖与胰岛素抵抗[4]

肥胖和葡萄糖耐量与高血压呈强相关性，这种相关性非常复杂。高血压患者易发生肥胖，而肥胖患者也易发生高血压。50多年前，Jean Vague发现，在中心型脂肪分布患者中，高血压和特征性代谢综合征非常普遍。继之进行的流行病学调查也证实了上述结论。中心型脂肪分布增加胰岛素抵抗和相关的代谢综合征的发生率，还增加心血管风险。中心型脂肪分布是2型糖尿病的强预测因素，这奠定了高血压与糖尿病相关的基础。因此，体重增加和中心型脂肪分布是糖尿病患者高血压发生率增加的原因之一。

3 血管僵硬度异常对收缩压和脉压的影响[5-6]

糖尿病患者早期可出现收缩压升高和脉压增大，这与老化对血压的影响相似。但糖尿病患者出现高血压时年龄较轻，这提示在糖尿病患者中，正常的血管老化过程加速，其特征是大通道动脉的僵硬度进行性增加。糖尿病患者血管加速老化可能与以下因素有关：内皮功能进行性受损、血管壁沉积的基质蛋白进行性增加、晚期糖基化终末产物(AGEs)与血管壁胶原发生交联反应。老化、机械张力、体内交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活以及血糖水平升高在促进血管壁基质沉积方面发挥着重要作用。主动脉僵硬度增加不仅对血压具有重要影响，还可增加血管负荷，进而增加心脏负荷，而且心脏和血管之间还可产生协同效应。与非糖尿病患者群相比，糖尿病患者早期发生收缩期高血压和脉压增大可能与主动脉僵硬度早期增加有关，因此药物治疗很难控制收缩期高血压。

4 24h 血压调节异常[7]

无论传统的诊室测定的血压水平如何，应用24h 动态血压监测发现，糖尿病患者的24h 血压负荷均高于非糖尿病患者。与血压正常的非糖尿病患者相比，1型和2型糖尿病患者24h 血压调节异常的特点是，夜间血压水平降低的程度减小和夜间心率增快。正常的血压昼夜节律表现为夜间血压降低，而且其维持很大程度上取决于正常的自主神经功能。糖尿病患者自主神经功能异常的早期表现不明显，常表现为夜间血压降低的程度减小和心率增快。有研究显示，在1型糖尿病早期，自主神经功能异常与血糖控制程度呈反比。

5 微量白蛋白尿和蛋白尿对24h 血压调节的影响[8-10]

1型或2型糖尿病微量白蛋白尿患者的24h 动态血压水平显著高于尿白蛋白正常患者，尿白蛋白正常的1型糖尿病患者的研究显示，尿白蛋白排泄率(UAER)处于高限的患者24h 动态血压显著高于UAER处于低限的患者。糖尿病微量白蛋白尿(早期肾病)患者夜昼血压比值明显异常，但与尿白蛋白浓度正常的糖尿病患者相比，白昼和夜间平均血压均升高。随着尿白蛋白正常逐渐向微量白蛋白尿发展，血压水平也逐渐升高，如300mg/24h 尿蛋白，则动态血压和诊室血压将进一步升高，而且24h 血压谱显著异常。出现上述异常时，常伴有自主神经功能受损的明显临床证据。糖尿病微量白蛋白尿或蛋白尿患者的血压水平可以正常，但由于糖尿病患者的血压调节显著异常，而且上述患者的血压负荷显著大于微量白蛋白尿前的血压负荷，因此上述血压水平实际上并不正常。而且，大多数糖尿病患者，即使诊室测定的血压正常，也存在靶器官损害的证据，如提示血压负荷增大的左心室肥厚。

6 血管反应性异常

虽然在1型和2型糖尿病患者中血浆血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺水平正常或降低，但心血管系统对这些物质的反应增强，血管敏感性增加，特别是对儿茶酚胺的敏感性增强，并独立于年龄、糖尿病病程或治疗糖尿病的药物。

7 血容量平衡、细胞外钠含量和RAAS

在1型和2型糖尿病患者中，无论患者的血压正常还是升高，可交换钠含量均增多，血压正常的患者，体内可交换钠总量仍增加约10% ，且与年龄、肥胖、性别或并发症无关。多年前就发现，糖尿病患者体内可交换钠总量增多，因此1966 年Corm 提出糖尿病可能是醛固酮增多症的一种表现。虽然细胞外液容积也增加，但血管内液一般正常或减少。这可能是微血管对白蛋白和体液的渗透性增加所致，特别是在那些微血管病变患者中，从而导致血管外体液和白蛋白潴留。一旦糖尿病患者发生早期或显性肾病，则体内可交换钠总量和液体潴留显著增加，常出现水肿。

研究显示，血压进行性升高与白蛋白排泄率呈正相关。尽管糖尿病肾病患者体内钠总量和体液增多，但血管内液通常不增多。因此，随着肾病进展和血压升高，白蛋白跨血管逃逸可能进一步增加。许多因素可导致糖尿病患者体内钠平衡和血容量异常。血压与白蛋白排泄率和可交换钠之间存在相关性，提示可能是与糖尿病有关的原发性肾缺陷导致钠潴留。

8 进入糖尿病肾病阶段患者常伴有明显的内皮功能异常[11]

血管内皮在调节血流和血压方面发挥着重要作用。在正常情况下，内皮持续释放一种非常强的血管扩张药，即氧化亚氮(NO)。抑制NO的基础合成将导致收缩压升高，提示NO在调节基础血管张力和血压方面发挥着重要作用。内皮源性超极化因子(EDHF)是内皮释放的另外一种强血管扩张剂，可维持基础血管张力。内皮除了释放血管扩张剂外，还可释放内皮素(作用最强的血管收缩药)和多种前列腺素，如血管收缩剂前列腺素2和血管扩张药前列环素2。男性糖尿病患者进行的多数研究显示，在1型和2型糖尿病患者中，内皮功能的正常平衡受到了破坏。糖尿病患者内皮功能受损与许多机制有关，包括NO合成酶减少。由于超氧阴离子的灭活NO生物利用度降低，EDHF合成减少，具有血管收缩作用的前列腺素合成增加。大多数变化在显性糖尿病出现之前发生，如在胰岛素抵抗时即可发生。糖尿病患者内皮功能异常对血压调节和血管血流动力学具有重要影响。在正常情况下，NO可拮抗血管收缩，因此在基础血管扩张张力降低时即可增加血管对血管收缩药的敏感性。很早以前就发现糖尿病患者存在上述现象，这可能与高血压的发生有关。另外，NO在调节动脉僵硬度和脉搏波特征性反折方面也发挥着重要作用。因此，内皮功能受损将导致血管老化，即脉压增大和中心动脉收缩压升高。这种现象是糖尿病所特有的。

9 小结

糖尿病和高血压病都是多发病，在一些人群中糖尿病和高血压常同时存在、相互影响、相互促进，形成恶性循环。因此，在糖尿病患者中应密切注意高血压的早期检出，特别是24h动态血压水平监测以及糖尿病高血压的早期、科学、规范的个体化治疗。目前，探讨糖尿病和高血压之间的相关性，发现二者相互作用机制并进行干预是我们今后研究的重要课题。

[1] Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et a l.Long-term follow-up after tight control of blood pressu re in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2008 ，359 :1565-1576.

[2] Shammas NW，Sica DA，Toth PP.A guide to the management of blood pressure in the diabetic hypertensive patient[J].Am J Cardiovasc Drugs，2009 ，9(3) :149 -162.

[3] Gress TW，Nieto FJ，Shahar E.Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus [J]. N Engl J Med，2000 ，342 :905 -912.

[4] Reisin E，Jack A V.Obesity and hypertension:mechanisms，cardio-renal consequences，and therapeutic approaches[J].Med Clin North Am，2009 ，93(3):733-751.

[5] Shapiro BP，Owan TE，Mohammed SF，et a l.Advanced glycation end products accumulate in vascular smooth muscle and modify vascular but not ventricular properties in elderly hypertensive ca nines[J].Circulation，2008 ，118 (10):1002 -1010.

[6] Gurley SB，Coffman TM.The renin-angiotensin system and diabetic nephropathy[J].Semin Nephrol，2007 ，27(2):144-152.

[7] Wijk man M，Lnne T，Engvall J ，et a l.Masked nocturnal hypertension-- a novel marker of risk in type 2 diabetes[J].Diabetologia，2009 ，52(7):1258 -1264.

[8] Gradman A，Pinto R，Kad R.Current concepts：renin inhibition in the treatment of hypertension[J].Curr Opin Pharmacol，2008 ，8(2):120-126.

[9] Stergiou GS，Alamara C，Drakatos A ，et a l.Prediction of albuminuria by different blood pressure measurement methods in type 1 diabetes：a pilot study[J]. Hyperten Res，2009 ，32(8):680 -684.

[10] Oliveras A ，Armario P，Hern ández-Del Rey R，et a l.Urinary albumin excretion is associated with true resist ant hypertension[J].J Hum Hypertens，2009 ，24:27-33.

[11] Solbu MD，Jenssen TG，Eriksen BO，et a l.Hanges in insulin sensitivity ，renal function，and markers of endothelial dysfunction in hyperte nsion--the impact of microalbuminuria：a 13- year follow-up study[J].Metabolism ，2009 ，58(3):408 -415.