慢性丙型肝炎治疗现状与进展

池肇春

中国海洋大学青岛市市立医院消化内科 (山东青岛，266011)

回眸2011年，在慢性丙型肝炎 (CHC)治疗方面取得了巨大进展。2011年欧洲肝脏研究学会 (EASL)首部《HCV感染诊治指南》通过《肝脏病学杂志》在线发表;美国肝脏病研究学会 (AASLD)更新了丙型肝炎指南，具体提出了基因1型慢性HCV(丙肝病毒)感染治疗方案，为提高持续病毒应答(SVR)率和HCV清除率带来新的希望。随着基因学研究的深入，已肯定宿主基因IL28BP编码干扰素γ，其多态性是丙型肝炎治疗后预测患者获得SVR的强有力因子。随着非核苷类抗HCV药物的开发和临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的实施，一批直接抗病毒 (directacting antiviral，DAA)药物的问世，给HCV感染的治疗带来了曙光，无干扰素治疗方案有望成为现实。

1 抗HCV小分子化合物治疗新进展

全世界有1.7～2.0亿人感染 HCV，目前标准的治疗为Peg-IFN(聚乙二醇干扰素)α/RBV(利巴韦林)联用48周，结果HCV基因1型患者SVR(治疗结束后随访6个月或12个月以上疗效维持不变，无复发)低于50%(在北美、欧洲和我国基因1型是最常见的感染类型)。采用Peg-IFNα/RBC和DAA三联治疗，SVR从低于50%，提高到70%以上，并有效地缩短了治疗持续时间［1，2］。

DAA药物是指可特异性、靶向作用于HCV感染的药物，又称HCV特异性靶向抗病毒治疗 (specifically targeted antivival therapy)，近年来DAA药物研究取得迅速进展，掀开了丙型肝炎治疗新篇章。DAA药物的联合应用可提高疗效，减少药物的不良反应，并深度抑制病毒变异，预防紧急耐药发生，成为新的治疗趋势。DAA作用于HCV复制周期，根据其作用机制可分为NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白酶抑制剂、核苷与非核苷类NS5B聚合酶抑制剂与内部结合位点(internal ribosome entry sito，IRES)抑制剂等。

1.1 NS3/4A(non-structural protein 3/4A)蛋白酶抑制剂 在HCV复制周期中，需要宿主与细胞的蛋白酶将HCV RNA基因翻译产物 (一种蛋白前体)进行酶切处理才能形成其结构蛋白与功能蛋白。NS3/4A蛋白酶就是酶切处理多蛋白前体的酶之一。另外NS3/4A蛋白酶还可抑制内源性干扰素产物而诱导宿主免疫逃逸。因此，NS3/4A蛋白酶抑制剂可抑制病毒复制并修复宿主针对抗HCV的天然免疫应答。蛋白酶抑制剂主要用于标准方案治疗复发危险高者、无效应答者和需要缩短疗程的患者。

目前NS3/4A蛋白酶抑制剂包括:Telaprevir(特拉泼维，TVR)、Boceprevir(博赛泼维，BOC)、DMC43530、R7227/ITMN-191、MK7009和MK3281、BI201335和 BI207127、Narlaprevir(纳拉泼维)、BMS-650032与PHX1766等。TVR和BOC已完成III期临床试验，并于2011年5月在美国和欧洲相继获准上市。

1.1.1 TVR TVR是研究最多的NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗CHC HCV基因1型患者，也用于成年代偿期肝病，包括肝硬化。在CHC HCV基因1型患者Ⅱ期临床试验中，三联治疗比标准治疗SVR率提高20%～30%。在初次治疗患者或对以前治疗无应答患者的Ⅲ期临床试验中，发现用三联治疗后，患者SVR改善，推荐将TVR用于初治患者和先前对标准治疗无应答的患者。TVR抑制P450(CYP)同功酶3A4，药物引起或抑制CYP3A4，可影响TVR的浓度，治疗最常见的不良反应有腹泻、恶心、乏力和皮肤干燥［3］。

德国学者Forestier等报告:TVR三联治疗时有几种病毒和宿主因子可导致治疗失败，这些因子包括年龄、男性、民族、基因型、IL28B基因型、脂肪性变、肥胖和胰岛素抵抗。三联治疗能使先前经治患者的SVR率获得显著提高。REALIZE的TVRⅢ期临床试验提示:先前接受其他治疗后复发患者，其SVR率可以达到83%～88%;部分应答患者可以达到54%～58%;先前无反应患者为29% ～33%［4］。Lawitz等用TVR 750mg，q8h+Peg-IFNα-2a 180μg/周 +RBV 1000 mg/d，治疗28天，所有12例患者均不能测出HCV RNA。Kumada等［5］报告了 TVR 与 Peg-IFN/RBV 治疗HCV基因1型感染新患者多中心、随机临床试验的结果:将126例患者分为两组，A组63例单用TVR治疗12周，与Peg-IFN和RBV联用24周;B组63例，用Peg-IFN+RBV 48周。结果A组比B组HCV RNA消失快，治疗4周时未检出HCV RNA，快速病毒应答(RVR)A组比B组高 (84%对4.8%)(P＜0.0001)。3级和4级皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合征 (Stevens-Johnson syndrome)、药物疹、嗜酸性粒细胞增多和系统症状，如3度贫血 (Hb＜80g/L)A组比B组多见，然而SVR A组比B组高 (73.0%对49.2%)，RBV总量较小。TVR主要用于HCV基因1型患者，2型患者单药治疗后两周HCV RNA水平降低，但对3型患者治疗效果有限［6］。

1.1.2 BOC BOC是HCV丝氨酸蛋白酶NS3抑制剂，新近分别被美国食品与药品管理局、欧洲医学机构、加拿大卫生部批准用于治疗慢性HCV基因1型感染。它在试管内有强大的抗病毒活性，对抗HCV基因型1a和1b感染。主要代谢途径是乙二醛还原酶途径和较少的CYP3A4代谢途径。治疗剂量800mg，3次/d，口服［7］。2011年的报告显示，标准治疗 (standard of care，SOC)HCV基因1型感染患者SVR为40% ～50%，SOC或BOC治疗后SVR提高至70%以上。Manns等［8］报告1097例CHC基因1型患者初始治疗Ⅲ期临床试验结果，随机分为3个组，所有患者先接受4周的诱导期治疗 (用Peg-IFNα-2b和RBV)。此后，363例为随机对照组再接受44周的Peg-IFN/RBV治疗;分出368例为应答指导治疗组 (response-guided treatment regimes，RGT)，这一组的特点是根据患者在治疗过程中的应答情况判断预后并调整治疗方案，给予个体化治疗，即先接受24周三联治疗，8周、24周时不能检出有HCV RNA者，进一步接受20周的Peg-IFN/RBV治疗;其余366例为第3组。RGT后三联治疗48周。结果BOC三联治疗后SVR增加到63%～66%，而Peg-IFN/RBV治疗组为38%。非黑人比黑人获得较高的SVR。在诱导期可预测SVR。研究发现用BOC RGT和固定的持续治疗随机患者之间的副作用不同，贫血是最重要的副作用。结果认为BOC与Peg-IFN/RBV的三联治疗比单纯的SOC更有效，而RGT并不能降低SVR率。

Sarrazine等报告对HCV基因1型感染初始患者采用三联治疗可增加SVR率，从标准治疗的38%～44%，增高至63%～75% ，将试验治疗患者与单用Peg-IFN或RBV相比，SVR从17%～22%，增加至59% ～66%，且疗程缩短至24～48周［9］。BOC也用于标准治疗无反应或复发患者的治疗，一般很少出现药物相互干扰，使用安全。主要不良反应包括乏力、头痛和贫血，三联治疗后味觉异常和贫血的发生率增加［10］。

RVR对获得SVR有很高的阳性预测价值，早期病毒学应答 (EVR)也是SVR强有力的阳性预测指标。若获得RVR，或可缩短标准治疗的疗程而不明显降低SVR。

1.2 HCV NS5A/NS5B蛋白酶抑制剂

1.2.1 HCV NS5A蛋白酶抑制剂 HCV NS5A蛋白上存在干扰素敏感决定区，研究表明NS5A对HCV复制有调节作用。BMS-790052是第一个在研的NS5A蛋白第一结构域的抑制剂。单一剂量研究结果表明，BMS-790052可迅速降低HCV RNA载量，目前该药已进入Ⅱ期临床阶段，适用于先前用Peg-IFN和RBV治疗12周后无反应 (HCV RNA减少＜2log10)的患者。如能联合DAA药物可改善抗病毒效果。有报告患者用两种DAA药物治疗24周，用NS5A复制复合抑制剂BMS-790052(60mg，1次/d)和NS3蛋白酶抑制剂 BMS-650032(开始600mg，2次/d，进而减少至200mg，2次/d)，终点疗效 (治疗12周)是部分患者有SVR，9例完成24周治疗病例，1例两周后HCV RNA消失，治疗8周和治疗结束时9例不能测出 HCV，获得SVR，治疗结束2周后仍不能检出HCV RNA，无病毒反弹。腹泻和头痛一般是轻微的，也是最常见的副反应。结果表明单用 BMS-790052和BMS-650032可以使先前对Peg-IFN/RBV无反应的CHC基因1型患者获得较高的SVR率［11，12］。

1.2.2 HCV NS5B蛋白酶抑制剂 NS5B聚合酶是RNA依赖的DNA聚合酶，其抑制剂包括核苷类和非核苷类聚合酶抑制剂。非核苷类蛋白酶抑制剂在HCV不同基因中活性不同，且基因耐药屏障较低。Filibuvir(PF-00868554)是HCV非核苷类非结构5B(NS5B)RNA依存性DNA聚合酶抑制剂，为了对抗HCV变异，感染个体可接受Filibuvir 3～10天单一治疗。NS5B系列通过无性生殖系进入转位复制系统，M423I/T/V氨基酸突变介导对抗表型，M423突变患者用NS5B蛋白酶抑制剂时，病毒复制能力降低［13］。

11月21日，跨安纳托利亚天然气管道和跨亚得里亚海管道在土耳其和希腊边境的马里查河实现对接。据了解，这两个项目都是“南部天然气走廊”计划的重要组成部分。前者是“南部天然气走廊”计划中最长的部分，全长1850公里，2015年动工，今年6月开始供气。后者目前正在建设中，拟从希腊通过阿尔巴尼亚和亚得里亚海抵达意大利。预计2020年向欧洲国家供气。

2 HCV不同基因型的抗病毒治疗与影响抗病毒治疗的因素

2.1 HCV不同基因型的抗病毒治疗 HCV由于有不同的基因型，因此对抗病毒治疗药物的应答率差异显著。蛋白酶抑制剂 (protease inhibitor，PI)对抗HCV变异。Shindo等［14］报告HCV NS3有先天耐药。HCV基因1型感染患者，于未使用Peg-IFN/RBV治疗前检测HCV结构域非结构3(NS3)有先天耐药。261例HCV基因1b感染患者在未使用Peg-IFN/RBV治疗前检测HCV NS3氨基酸序列，同时研究患者特征，如治疗应答，包括SVR，完成治疗后对35例无SVR患者也测定HCV NS3系列。结果261例患者中35例 (13.4%)发现 I153V+T54S/D168E两种突变，SVR48%，野生型组40%。有两例无SVR患者，Peg-IFN/RBV治疗后出现I153V和E168突变。结论指出，PI耐药伴NS3突变存在于少数未治疗的HCV基因1b感染患者，这些突变在PIs(标准治疗)上的影响还不明了，但临床上应避免进一步发生PI耐药。有学者认为天然人 IFNβ/γ与 RBV联合治疗CHC基因1b型患者和高病毒载量患者是一个安全有效的选择［15］。Takita等报告 122例CHC基因 1型和高病毒载量与治疗的相关性，63/122(51.6%)患者rs8099917基因型T/T获得高 SVR率［16］。

一般而言，HCV基因1型患者SVR较低，难以如HCV基因2型患者那样:SVR可高达86.4%;RVR高达91.4%;EVR者高达83.3%，因此认为基因型和EVR是预测抗病毒疗效的独立因子［17］。随着三联治疗 (DAA+Peg-IFN/RBV)的开发，初治患者的SVR率有显著提高［4］。

Sarin等［18］报告了HCV 3型患者现代和将来的治疗。基因3型是一个常见的HCV感染类型，用标准治疗24周SVR＞70%，对于有脂肪性变、纤维化Ⅱ期或Ⅱ期以上、高BMI(体重指数)和高病毒载量患者，达不到RVR时将考虑48周治疗。DAA对基因3型患者初治、无应答和复发患者的作用尚需大量的临床试验加以肯定。

2.2 影响抗病毒治疗作用的因素 新近开展的全基因关联研究 (genome-wide association study，GWAS)证明宿主基因 IL28B和ITPA(inosine triphosphatase，次黄苷三磷酸酶)在HCV感染上有重要作用。对Peg-IFN/RBV的治疗应答与胰岛素对抗、肝脂肪变性和肝纤维化有关［19］。HCV RNA ＞800000 IU/ml的患者，其SVR少于病毒载量低的患者。肝纤维化程度轻 (F2)者，疗效优于肝纤维化程度较重 (F3～4)者。血小板减少、中性粒细胞减少、贫血和高胆红素血症的患者应用三联方案治疗时，可能出现药物不良反应或致使疗效较差。

Takita等［16］报告，抗病毒治疗疗效 (SVRs)与BMI、白蛋白、总胆固醇、Peg-IFN和 RBV剂量、rs8099917基因型相关，其中Peg-IFN/RBV剂量和rs8099917基因型最为重要。Sarin等［18］也指出脂肪变性时常伴有HCV 3型基因型感染，纤维化Ⅱ期或大于Ⅱ期、高BMI、高病毒载量时，抗病毒疗效减低，在已往治疗中由于病毒和宿主因子导致治疗失败的影响因子包括年龄＞50岁、男性、民族、基因型、IL28B基因、脂肪性变、肥胖和胰岛素对抗。我国人口中IL28B基因型主要为C/C基因片段 (85%以上)，HCV基因1型感染者对标准治疗的SVR率＞70%。

3 IL28B多态性与HCV

编码3型干扰素 (IFNγ)的 IL28B基因型与HCV感染病毒自发清除和通过治疗诱导病毒清除相关。现已证实IL28B基因多态性与HCV抗病毒治疗后SVR的获得以及自发清除的关系非常密切，其中一个起重要作用的是单核苷酸多态性 (SNP)rs12979860。

一项研究显示，IL28B多态性与SVR的相关性及种族有关。在接受标准治疗的白人患者中，rs12979860 C/C基因片段者的SVR率为69%，而C/T者为33%，T/T者为27%;在接受标准治疗的黑人中rs12979860 C/C者的SVR率为48%，而C/T者为15%，T/T者为13%。在三联疗法中IL28B基因型也与SVR的获得有关。在SPRINT-2研究中白人患者rs12979860 C/C的SVR为80%，而C/T患者为71%，T/T患者为50%。ADVNACE研究中白人患者rs12979860 C/C的SVR率为90%，而C/T为71%，T/T患者为73%。因此在治疗前应该考虑对患者进行基因型的检测，以了解患者在治疗后获得病毒学应答的可能性。Cavalcante等［20］报告了 222例 rs12979860和 rs8099917基因型CHC患者用标准治疗的效果。结果IL28B rs12979860 C/C获得 SVR，而 C/T和 T/T治疗失败;IL28B rs8099917 T/T获得SVR，而G/G和G/T无应答/复发(NR/R)。提示IL28B rs12979860和rs8099917多态性可预测HCV基因1、2、3型治疗应答。治疗应答有种族差异。在亚洲人群也有相似的结果。遂提出IL28B rs8099917基因型、病毒载量、纤维化和年龄或许影响治疗的应答［21］。

Kawaoka等［22］报告了 IL28B多态性对于预测CHC HCV 2a和2b基因型患者采用Peg-IFN/RBV治疗的价值，作者回顾性研究719例患者 (基因2a 530例，2b 189例)，160例用标准加联合治疗，559例用Peg-IFN单药治疗。评价预测内容包括HCV RNA、组织学发现、IL28B基因型 (rs8099917、rs12979860和rs12980275)、治疗方法和先前治疗史。结果HCV RNA病毒载量、治疗方法和rs8099917基因型是关乎HCV 2b型治疗作用的独立预测因子，而干扰素单药治疗、病毒载量和rs8099917是HCV 2a基因型患者治疗作用的独立预测因子。在治疗的第2周rs8099917带来急剧的病毒载量降低。

Sarrizin等［23］研究 IL28B宿主基因多态性(rs8099917，rs12980275和rs12979860)在HCV 2/3型患者的重要性。结果是rs12979860 C/C基因型、低年龄、HCV基因2型伴有高SVR，与rs8099917，rs12980275无关，而且rs12979860 C/C基因型伴有RVR。所有三型IL28B基因型在HCV基因型1、2、3感染患者发现均有高病毒载量基线。rs12979860 C/C基因型在不同HCV基因型发生率不同，基因1型为33.9%，基因3型为38.9%，基因2型为51.9%。HCV基因 2/3型感染患者伴有高 SVR率，rs12979860发生率在HCV 1型比基因2/3型患者低，大多数IL28B基因型伴有HCV RNA浓集。

IL28B多态性和HCV核心氨基酸70是标准治疗导致SVR的独立因子。GWAS新近肯定，为了预测治疗应答和自发清除HCV，宿主基因变异是关键。SNP在19号染色体上的IL28B基因部位，编码IFN-λ-3，HCV基因1型感染患者对Peg-IFN/RBV治疗应答强烈，一个好的应答变化伴有治愈率增加2倍，IL28B也与HCV的自发清除有密切关系，将来可根据 IL28B 基 因 型 提 出 个 体 化 治 疗 方 案［24］。Akkarathamrongsin等［25］从血清标本提取基因 DNA，对rs8103142和rs11881222片段进行扩增，用全基因关联研究，这个试验敏感性高，可用于测定 SNP基因型，也可用于预测患者对IFN基础治疗的应答。

值得注意的是CHC患者IL28B的变异可影响 γ-GT(γ-谷氨酰转肽酶)水平和肝脏炎症程度。Abe等［26］报告364例CHC患者，研究IL28B多态性在病毒生化和组织发生上的作用。结果发现野生型HCV核心氨基酸70和91的比率显著增加，γ-GT水平显著降低，同时发现肝的炎症活动性和纤维化也比较严重。多变量分析指出，IL28B等位基因多态性、性别、酒精消费量和肝纤维化是伴有γ-GT升高的独立因子 。这些结果提示，在慢性 HCV感染患者，IL28B引起不同的细胞因子，因而出现不同的生化和炎症反应，且导致肝病的进展。

急性HCV感染时为了HCV的自发清除，血清IP-10(蛋白-10)水平增高，对IL28B多态性预测有相关性。IL28B SNP和由血清IFNγ引起的IP-10可预测CHC患者抗病毒治疗效果。且发现与IL28B SNPs rs12979860和rs8099917相关 。Beinhardt等［27］对120例急性丙型肝炎 (AHC)患者进行研究，IL28B SNPs rs12979860和 rs8099917用瞬时-PCR(RTPCR)法测定，血清IP-10用酶联免疫法测定，结果59例 (49.2%)患者 HCV自发清除，IL28B rs12979860 C/C基因型在AHC患者中比对照组更为常见 (62.5%对30.6%，P＜0.001)。因此认为，血清IP-10和IL28B SNPs水平增高引起自发性HCV清除，且需要及早抗病毒治疗。

Bochud等［28］分析IL28B多态性与组织学的相关性，随访2335例高加索人慢性HCV感染特征，包括炎症坏死活动 (n=1098)、纤维化(n=1527)、进行性纤维化(n=1312)，IL28B不能预测肝细胞癌发生。CHC宿主基因IL28B变异对IFN应答不好。特别是非1型基因型感染的患者可预测其低纤维化进展。

4 慢性HCV基因1型感染的治疗

根据文献［29］的报道，有如下进展。

4.1 初治患者的治疗

4.1.1 推荐BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗。在为期4周的Peg-IFNα和RBV的导入期治疗后，推荐 BOC 800mg，3次/d，间隔7～9小时，餐中服用，其三联治疗24～44周。TVR推荐剂量为750mg，3次/d，间隔7～9小时，餐中服用，TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗12周，之后给予Peg-IFNα和RBV治疗12～36周。

4.1.2 对于无肝硬化的患者，经4周导入期治疗后，给予BOC联合 Peg-IFNα和 RBV的三联治疗，如HCV RNA在第8周和24周检测不到，则可给予28周 (4周导入期和24周三联治疗)的短疗程治疗。对于BOC三联治疗至12周HCV RNA＞100 IU或24周仍可检出HCV RNA，应停止治疗。对于无肝硬化患者给予 TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗，如HCV RNA在第4周及12周检测不到，即可给予24周短疗程治疗。对于TVR联合Peg-IFNα和RBV治疗的第4周或12周时HCV RNA＞1000IU/ml和24周时仍然检测到HCV RNA者，应该停止治疗。

4.1.3 对于肝硬化患者，给予BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗48周为1个疗程。

4.2 经治患者的治疗

4.2.1 对于经过标准的 IFNα或 Peg-IFNα和/或RBV的治疗，但出现复发或出现部分应答的患者，推荐给予BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗。

4.2.2 对于标准治疗 (IFNα或 Peg-IFNα和/或RBV)无应答的患者，推荐给予TVR联合Peg-IFNα和RBV的联合治疗。

4.2.3 基于BOC或TVR三联治疗的RGT策略，可用于复发患者的治疗，也可用于部分应答患者的治疗，但不推荐用于无应答患者。

4.2.4 对于接受BOC联合Peg-IFNα和RBV的经治患者，如第12周HCV RNA＞100IU/ml，应该停止所有治疗，因为患者可能业已发生病毒耐药 。对于接受TVR联合Peg-IFNα和RBV治疗的经治患者，如果第4周或第12周HCV RNA＞1000 IU/ml，应停止所有治疗，因为可能已产生病毒耐药。

5 丙型肝炎的无干扰素治疗有望成为现实

2011年11月举行的AASLD年会上，研究者报告了正在进行的相关临床Ⅱb期试验结果。研究共纳入362例基因1型CHC患者并随机分为5组，分别给予不同剂量BI201335和BI207127，联合或不联合RBV，治疗方案持续16～40周不等。结果显示无干扰素的治疗方案，即BI201335(NS3/4A)蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂BI207127和RBV联合治疗，在治疗4周时可获得很高的SVR率。未用RBV试验组12周的病毒学应答低于其他组。会议认为无干扰素治疗CHC时代已经到来。

6 结语

全世界HCV感染流行率平均为3% ～5%，约1.7～2.0亿人感染 HCV，每年新感染者300万～400万。中国自然人群丙型肝炎抗体流行率为3.2%，约有4000万感染者，感染HCV 10～20年后肝硬化的发生率为10%～20%，一旦发展为肝硬化，每年肝癌发生率为1% ～7%［31］。10多年来 Peg-IFNα/RBV一直是丙型肝炎患者的标准治疗。值得注意的是30%～60%丙型肝炎患者对标准治疗有禁忌症。DAA的问世，提高了CHC患者的SVR率，缩短了疗程，提高了治愈率。随着DAA制剂的增加和研究的进展，无干扰素治疗CHC已不再遥远，有望在5年内实现。目前DAA药物在我国尚未上市前，治疗CHC仍用标准方案。

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