艾滋病相关性淋巴瘤的研究进展

王媛媛 唐 楠综述 沈丽达 王 丽审校

1 艾滋病相关性淋巴瘤的概况

1.1 流行病学特征

1984年Ziegler等在对90名同性恋艾滋病患者研究中发现他们当中发生NHL的比率颇高，并首次对其进行了相关报道。1987年这种发生于艾滋病患者中的NHL首次被命为艾滋病相关性淋巴瘤(acquired immune deficiency syndrome-related lymphoma，ARL)。其发生率在HIV/AIDS患者好发的肿瘤中位居第二，仅次于KS，但其他研究发现，在因静脉注射感染HIV和血友病患者中，ARL是最常见的肿瘤[3]。而且，ARL在儿童艾滋病患者中也是最常发生的肿瘤[4]。我国艾滋病相关性肿瘤的研究较少，张永喜等专家将武汉大学中南医院2004年1月1日至2009年6月30日登记并有随访记录的63例HIV/AIDS合并恶性肿瘤患者，和同期登记的16280例非HIV人群的恶性肿瘤患者进行回顾性研究后发现[5]：恶性淋巴瘤、子宫颈癌和原发性肝细胞癌是HIV/AIDS合并恶性肿瘤的常见类型，占肿瘤总发生率的65.1%，其中恶性淋巴瘤发病率最高，占28.6%；此外，非AIDS患者NHL发病率占其肿瘤总发生率的5.3%。可见ARL患者的NHL发生率明显高于普通人群。Engels等对1991年至2002年中57350名AIDS患者进行的研究也同样发现：AIDS患者发生ARL的风险明显高于普通人群，其中伯基特淋巴瘤高15倍，弥漫大B细胞淋巴瘤高9.6倍，中枢神经系统淋巴瘤高250倍[6]。Cote等[7]对美国若干地区有登记的AIDS病例和恶性肿瘤病例的数据分析研究还发现：诊断为AIDS的患者3年内发生ARL的风险是非AIDS患者的165倍，同时AIDS患者中16%死于ARL。然而，这些数字应该是低估了的，因为几乎有一半的患者在诊断为艾滋病之前就发生淋巴瘤，但他们并没有被登记在册。另外，流行病学研究还发现：感染艾滋病也会增加霍奇金淋巴瘤(hodgkin's lymphoma，HL)的风险，AIDS患者发生HL的风险是普通人群的8～10倍。

1.2 组织生物学特征

ARL源于具有临床侵袭性的单克隆B细胞系，其中约80%源于淋巴结内和结外器官(结外受累更多见)，中枢神经系统淋巴瘤占20%，只有一小部分是与HHV-8感染有关的体腔渗出性淋巴瘤[3]。其弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphomas，DLBCL)和伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphomas，BL)占95%以上[8]、原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous systemlymphomas，PCNSL)占1～2%、原发性渗出性淋巴瘤(Primary effusion lymphomas，PEL)和浆母细胞性淋巴瘤(Plasmablastic lymphomas，PBL)约占3%[9,10]。目前WHO已将ARL分成3大类[11]:①发生于还存有免疫活性的HIV感染者中的淋巴瘤，如BL和DLBCL等；②HIV感染患者的特异性淋巴瘤，如PEL和PBL；③在其他的免疫缺陷状态中发生的淋巴瘤，如多形性或移植后淋巴细胞增生病变样-B细胞淋巴瘤合并HIV感染。

1.3 发病机制

ARL本质为免疫细胞恶变，临床和生物学的多向性反映了其发生具有多种不同的发病途径，其中HIV感染后的免疫抑制、持续的B细胞抗原刺激释放IL-6，IL-10，CD23，CD30和CD44等细胞因子、MYC和BCL-6基因重排、p53突变缺失、RAS突变、遗传异常、细胞活素释放和失调、树突状细胞受损或(和)爱泼斯坦病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、人疱疹病毒-8(Human Herpes Virus-8，HHV-8)、丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)等病毒感染是主要的致病因素，这些刺激引起免疫球蛋白变量基因(immunoglobulin variable genes，IGV)重排，最终使AIDS患者发生ARL[3,9]。

此外，Haematologica Capello等还发现90%以上的ARL(尤其DLBCL和BL)患者免疫球蛋白重链可变区(immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV)基因存在体细胞突变，同时这种IGHV基因体细胞突变也出现在特定的ARL临床病理类型中，这就支持了“ARL所有类型均起源于免疫生发中心转化终止的B细胞”的假说。与此相反，PCNSL没有IGHV基因体细胞突变，这暗示了B细胞正在进行终止前的免疫生发中心独立分化，IGHV基因在ARL的异质性表现可能与特殊的抗原刺激途径或者是在宿主免疫调节异常和淋巴瘤组织形成的差异有关[12]。

1.4 临床特点

自从90年代中期进入高效抗逆转录病毒治疗时代后，ARL的临床特点发生了改变[17]：①结外病灶发生的频次减少；②国际预后指数(international prognostic index，IPI)与非免疫抑制的淋巴瘤患者类似；③接受HAART的ARL患者发生软脑膜疾病的数量显著增加。

2 艾滋病相关性淋巴瘤的治疗

2.1 高效抗逆转录病毒治疗

2.2 AIDS-DLBCL治疗

AIDS-DLBCL占ARL的80%～90%，HAART时代AIDS-DLBCL患者中位存活率从HAART前时代的6个月延长至4年，总存活率与非HIV感染患者的DLBCL大致相同[21]。目前AIDS-DLBCL化疗推荐的一线方案仍然是[22]CHOP(环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松龙)，推广方案是[23]EPOCH(依托泊苷，多柔比星或吡柔比星，长春新碱，环磷酰胺，泼尼松)、CDE(环磷酰胺，多柔比星，依托泊苷)。Ratner等针对AIDS-DLBCL的治疗对比了低剂量和标准剂量CHOP方案联合HAART的疗效及安全性，结果提示[24]：低剂量和标准剂量组完全缓解率分别为30%和48%，但2组不良反应发生率相近。所以，对AIDS患者只要免疫状态允许应尽量使用标准剂量的化疗药物。此外，在HAART联合化疗的过程中，HAART治疗在化疗期间常常被中断，Little等研究证明[23]：HAART的这种间断应用方法可行。此外，在一些复发的AIDS-DLBCL病例中，自体干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation ，HSCT)已被证明可行，且治疗效果与有免疫活性的DLBCL相同[25]。

2.3 AIDS-BL治疗

2.4 PCNSL、PEL、PBL的治疗

PBL是1种DLBCL的变异亚型，它具有高侵袭性和高复发率，中位生存时间为15个月[32]。最近在对70例PBL的研究中发现[33]：PBL总生存期与临床分期和化疗反应有关。关于治疗有学者建议用CHOP、EPOCH等治疗淋巴瘤的常用方案[34]。但也有专家认为[10]CHOP方案并不适合PBL。目前指南推荐hyperCVAD或CODOX/M-IVAC治疗方案。此外，如条件允许，HAART可应用于整个治疗过程。

总之，艾滋病相关性淋巴瘤的研究目前越来越多，但仍存有争议，尤其在治疗方面，例如抗病毒治疗联合化疗的最佳时机、利妥西单抗在治疗中的地位，以及艾滋病相关性伯基特淋巴瘤的最佳治疗方案等。相信随着对艾滋病相关性淋巴瘤研究的不断深入，我们临床中所遇到的困惑和难点将会逐一解答。

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