肿瘤患者个体化检测化疗的疗效观察

郭双双 马文静 张立成 孙文俏

随着循证医学和人类基因组学的发展，作为肿瘤传统治疗手段之一的化疗也得到长足的发展，个体化检测的出现使得临床医师可以根据个体化检测的结果选择预期敏感的药物进行治疗，实现化疗的个体化[1,2]。我们收集了中国人民解放军第88医院肿瘤中心2010年1月至2011年1月收治的、根据个体化检测结果进行化疗的32例患者的临床资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组共32例患者，男性28例，女性4例，年龄46～84岁，中位年龄55岁，其中肺癌术后24例(肺内转移9例，骨转移7例，纵隔淋巴结转移5例，后胸壁转移3例)，食管癌术后腹腔淋巴结转移3例，直肠癌术后肝转移5例。所有患者均经术后病理检查确诊，转移病灶经影像学或穿刺活检病理检查证实，所有患者为肿瘤转移后首次来院化疗，且卡氏评分 (KPS) 均≥60分。

1.2 检测内容

1.2.1 基因mRNA表达水平的检测 检测内容：ERCC1、TYMS、RRM1和TUBB3基因mRNA表达水平。检测方法：分支DNA-液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因mRNA表达检测液相芯片。

1.2.2 基因突变的检测 检测内容：EGFR E19、EGFR E18、EGFR E21、EGFR E20、KRAS E2、KRAS E3、BRAF、P13K E9、P13K E20、KIT E9、KIT E11、KIT E13、KIT E17、PDGFRα E12和PDGFRα E18基因体细胞突变。检测方法：突变富集-液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因突变检测液相芯片。

1.2.3 基因多态性的检测 检测内容：U-GT1A1基因多态性。检测方法：xTAG液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因多态性检测液相芯片。

1.3 检测公司

将患者术后病理切片组织和(或)全血，送至广州益善公司进行检测。

1.4 治疗方法

患者治疗方案的选择根据个体化检测的结果，结合患者自身状况，选择敏感且不良反应小的化疗药物，制定合适的化疗方案。所用化疗药物包括：紫杉醇，顺铂，奥沙利铂，吉西他滨，培美曲赛。所有患者化疗前均行影像学检查及血液肿瘤标志物检测，化疗2个周期后行影像学检查1次。共化疗6个周期，期间病情进展者按进展统计。

1.5 疗效评价标准

按照RECIST ( Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)标准评价实体瘤及近期客观疗效[3]，分为4个级别，即完全缓解(CR) ：所有靶病灶消失；部分缓解( PR)：靶病灶最大直径的总和至少减少30%；病情进展( PD)：靶病灶最大直径的总和至少增大20%，或出现新病灶；病变稳定( SD)：介于PR和PD间。客观有效率(RR) = (CR +PR) /总例数×100%； 疾病控制率(DCR) = (CR +PR + SD) /总例数×100%。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 近期疗效

32例患者中CR为15.6%(5/32)，PR为46.8%(15/32)，SD为25.0% (8/32)，PD为12.5% (4/32)，RR为65.6%(21/32)，DCR为87.5%(28/32)，见表1。

表1 近期疗效(例，%)

2.2 不良反应

本组不良反应主要有骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性及过敏等，未出现严重不良反应，仅发生轻度胃肠道反应、神经毒性及骨髓抑制，经对症治疗后好转。

2.3 血清肿瘤标志物水平

治疗前患者肿瘤标志物水平均高于正常值，治疗后16例患者肿瘤标志物水平降至正常；9例患者肿瘤标志物水平呈下降趋势，但尚未降至正常；4例无明显变化；3例较治疗前升高。

2.4 生活质量

治疗前KPS评分为(70.5±10.04)分，治疗后为(88.25±9.60)分，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后饮食及体重与治疗前比较，增长率分别为71.9%(23/32)和59.4%(19/32)。

2.5 随访结果

患者均获随访，2例患者因病情进展而死亡，分别为食管癌纵隔转移和直肠癌肝转移者，其余患者目前仍存活。

3 讨论

化疗作为肿瘤传统的治疗手段之一，在肿瘤的综合治疗中有着其他方法不可替代的作用，此外，对于某些肿瘤来说，它也是唯一的治疗方法，但化疗的有效率却不高，例如，据大样本临床资料显示非小细胞肺癌化疗的RR仅为30.0%左右，消化道肿瘤的化疗有效率也不超过45.0%[4]，但是我们收集的根据其个体化检测结果进行化疗的32例患者的有效率高达 65.5%，相较于传统经验化疗高出许多，充分体现了个体化治疗的优势和潜在的价值，值得临床推广。

长久以来，临床医师多根据自己的临床经验来选择化疗方案，虽然多数患者会收到不错的疗效，但也不乏无效或疗效甚微者，而且由于化疗药物本身的细胞毒性致使患者出现各种不良反应，影响其生活质量，此外，摸索有效地治疗方案的过程中也在无形之中加重了患者的经济负担，造成了医疗资源极大的浪费。近年来，以人类基因组学为基础发展起来的药物基因组学研究发现，化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应与药物相关基因的多态性和患者基因的变异相关[4～6]，因此，我们可以对肿瘤患者进行个体化相关基因检测，为其临床用药提供指导，以达到疗效最好、不良反应最小的治疗效果，这就是所谓个体化治疗[7]，它不仅能使治疗更有效、用药更安全、最大程度地改善生活质量及延长生存期，还能避免反复调整方案，减轻患者的经济负担[8]，并实现医疗资源合理配置，正是由于其优点众多，所以得到了蓬勃发展及临床的广泛应用[9]。

32例患者中化疗无效病情进展者共4例，消化道肿瘤患者中所占比例更大(25.0%)，这是与消化道肿瘤本身对化疗不敏感还是与相关基因检测有关，值得进一步研究。

理论上，根据检测结果选用预期敏感药物进行化疗，有效率应更高才对，但事实却并非如此，这是因为大多数疾病的发生、发展是多因素共同作用的结果，包括基因、环境、基因和环境因素相互作用及生活习惯等个体因素，仅仅依靠基因检测而忽视非基因因素来指导治疗，疗效就可能大打折扣。况且，我们所认知检测的基因，可能只是导致疾病的全部基因中的少部分。因此，临床医师需要不断地提高自身技能，将个体化基因检测结果与患者的症状、临床检验、影像学检查及自身生活习惯等各方面信息相结合，同时以多年的临床 经验为参考，以循证医学原则为指导，进行综合分析，从而制定最佳的治疗方案，实现真正意义上的个体化医疗。其次，所有的疾病都是处于动态变化中的，肿瘤也不除外，而且，随着不断的药物干预其基因表达也在不断地发生变化，所以说，患者本次检测结果只可指导检测后一段时间内的治疗，当患者疾病发生改变(包括PR、SD、PD等)后，便不宜再以本次的检测结果为参考。

此外，本次试验化疗有效率比文献报道的略高[10]，不排除与所采集病例数目及种类偏少有关，尚需进一步扩大样本容量，进行深入研究。

纵然个体化基因检测尚在起步阶段，许多细节和问题有待完善和解决，但我们相信，随着研究的进一步深入，肿瘤个体化治疗必将带来更好的临床疗效，并逐步成为临床常规工作。

[1]Liu JP.Evidence-based medicine and individualized health care〔J〕.Journal of Chinese Integrative Medicine,2009,7(6):505.

[2]聂玉梅，钟 睿.循证医学在肿瘤治疗中的应用〔J〕.实用癌症杂志，2006，21(3)：329.

[3]张贺龙.实体瘤疗效评价标准及演变〔J〕.现代肿瘤医学，2010，18(5)：839.

[4]刘宝瑞.努力探索肿瘤的个体化药物治疗〔J〕.医学研究生学报，2007，20(11)：1121.

[5]叶 敏，付 强，朱 珠.药物基因与个体化给药〔J〕.中国药学杂志，2009，44(9)：645.

[6]Wang LW,Wang L,Li N.Clinical cancer genomics and personalized treatment〔J〕.Chinese Clinical Oncology,2010,15(6):481.

[7]Shastry BS.Pharmacogenetics and the concept of individualized medicine〔J〕.Pharmacogenomics J,2006,6(1):16.

[8]Dalton WS,Friend SH.Cancer biomarkers--an invitation to the table〔J〕.Science,2006,312(5777):1165.

[9]Sun SP,Li JM.Personalized test and its clinical application〔J〕.J Mol Diangn Ther,2009,1(4):217.

[10]Cobo M,Isla D,Massuti B,et al.Customizing cisplatin bas-ed on quantitative excision repair cross-complementing1mRNA expression:a phaseⅢtrial in non-small-cell lung cancer〔J〕.Journal of Clinical Oncology,2007,25(19):2747.