代谢综合征患者颈动脉粥样硬化与胰岛素抵抗及炎性因子的相关性研究

张旭，孙振学，余洋，吕豪

代谢综合征患者颈动脉粥样硬化与胰岛素抵抗及炎性因子的相关性研究

张旭，孙振学，余洋，吕豪

目的探讨代谢综合征(MS)患者颈动脉粥样硬化与胰岛素抵抗(IR)及炎性因子的相关性。方法选取2010年6月—2011年6月在我院及武警北京市总队第二医院就诊的MS患者68例，根据彩色多普勒超声检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)将其分为内膜正常组22例、内膜增厚组24例、斑块形成组22例，同时选取26例健康体检者为对照组。测定4组血压、身高、体质量，计算体质指数(BMI)，同时检测血脂、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、超敏C反应蛋白(hs－CRP)及肿瘤坏死因子α(TNF－α)水平，采用自我平衡模型分析法(HOMA)计算胰岛素抵抗指数(IRI)。结果4组受试者收缩压、舒张压、BMI、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。其中内膜正常组、内膜增厚组、斑块形成组与对照组收缩压、舒张压、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);斑块形成组与内膜正常组FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);内膜增厚组与内膜正常组IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);斑块形成组与内膜增厚组IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。MS患者IMT与IRI、hs－CRP、TNF－α水平均呈正相关(r值分别为0.343、0.419和0.362，P＜0.05);IRI与hs－CRP及TNF－α水平均呈正相关(r值分别为0.547和0.538，P＜0.01);hs－CRP水平与TNF－α水平呈正相关(r=0.621，P＜0.01)。结论在MS患者中存在炎症反应和IR，炎性因子与IR在MS患者颈动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着重要的作用。

代谢综合征;动脉粥样硬化;胰岛素抵抗;超敏C反应蛋白;肿瘤坏死因子α

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是以胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为中心环节的一组疾病的总称，其包括中心性肥胖、糖耐量异常、高血压、脂代谢紊乱等各种组分，已被证实是心血管疾病及动脉粥样硬化独立危险因素。研究表明，多种炎性因子，如超敏C反应蛋白(hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor－alpha，TNF－α)、白介素6(IL－6)等参与了MS的发生、发展［1］。超声测量颈动脉内膜中层厚度(intimamedia thickness，IMT)是一种早期反映动脉粥样硬化的无创性指标。本研究通过检测MS患者的颈动脉IMT、IR及hs－CRP、TNF－α水平的变化，探讨颈动脉粥样硬化与IR及炎性因子的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2010年6月—2011年6月在我院及武警北京市总队第二医院就诊的MS患者68例，其中男38例，女30例;年龄40～65岁，平均(55.6±11.8)岁。MS诊断符合2005年国际糖尿病联盟(IDF)公布的全球统一标准［2－3］:中心性肥胖(男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm)加上以下4项因素中的任意2项，(1)三酰甘油(TG)水平升高:TG＞1.7 mmol/L(150 mg/dl)，或已进行针对此项血脂异常的治疗;(2)高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)减低:男性HDL－C＜1.0 mmol/L(40 mg/dl)，女性HDL－C＜1.3 mmol/L(50 mg/dl)，或已进行针对此项血脂异常的治疗;(3)血压升高:收缩压≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压≥85 mm Hg，或已诊断高血压并开始治疗;(4)空腹血糖(FPG)升高:FPG≥5.6 mmol/L或已确诊为2型糖尿病。均常规询问病史、系统查体及行相关检查，排除以下情况:(1)心力衰竭急性加重期;(2)急性心肌梗死;(3)合并严重肝、肾功能不全及感染性疾病;(4)恶性肿瘤、血液病、慢性结缔组织病及免疫性疾病。另选同时期性别、年龄相匹配的体检健康者26例作为对照组，其中男14例，女12例;年龄39～63岁，平均(54.7±10.4)岁。

1.2 方法

1.2.1 分组颈动脉超声检查采用美国Philips公司生产的HDI－5000型彩色多普勒超声仪，探头频率7.5 MHz。受检患者取去枕仰卧位，自颈动脉起始处纵向及横向扫查，依次观察双侧颈总动脉、颈动脉分叉处近端1 cm、颈内动脉、颈外动脉等部位，测量IMT。颈动脉狭窄程度判定:IMT＜0.9 mm为正常，0.9 mm≤IMT＜1.2 mm为内膜增厚，IMT≥1.2 mm为斑块形成。根据IMT值将68例MS患者分为3组:(1)内膜正常组22例，其中男12例，女10例，平均年龄(54.6±11.4)岁;(2)内膜增厚组24例，其中男13例，女11例，平均年龄(55.4±12.2)岁;(3)斑块形成组22例，其中男13例，女9例，平均年龄(56.2±12.4)岁。3组患者男女构成和年龄分布具有均衡性。

1.2.2 指标测定所有受试者测定血压、身高、体质量，计算体质指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m)2。隔夜禁食8～10 h后于次日清晨空腹抽血测定以下指标:(1)总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)、HDL－C、FPG、空腹胰岛素(FINS)，根据自我平衡模型分析法(HOMA)计算胰岛素抵抗指数(IRI)=FINS×FPG/22.5;(2)hs－CRP采用免疫透视比浊法测定，芬兰Orion Diagnostica公司提供试剂;(3)TNF－α采用双抗体夹心法(ELISA法)测定，试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司。

1.3 统计学方法采用SPSS 13.0软件包建立数据库进行统计分析。计量资料以(±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK－q检验;两变量间相关性分析采用直线相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.14 组观察指标比较4组受试者收缩压、舒张压、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。其中内膜正常组、内膜增厚组、斑块形成组与对照组收缩压、舒张压、BMI、TC、TG、LDL－C、HDL－C、FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);斑块形成组与内膜正常组FPG、FINS、IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);内膜增厚组与内膜正常组IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);斑块形成组与内膜增厚组IRI、hs－CRP、TNF－α及IMT比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，见表1)。

2.2 MS患者颈动脉IMT与IRI、hs－CRP、TNF－α水平的相关性分析MS患者IMT与IRI、hs－CRP、TNF－α水平均呈正相关(r值分别为0.343、0.419和0.362，P＜0.05);IRI与hs－CRP及TNF－α水平均呈正相关(r值分别为0.547和0.538，P＜0.01);hs－CRP水平与TNF－α水平呈正相关(r=0.621，P＜0.01)。

表1 4组观察指标比较(±s)Table 1 Comparison of observation indexes in four groups

表1 4组观察指标比较(±s)Table 1 Comparison of observation indexes in four groups

注:BMI=体质指数，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇，FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰岛素，IRI=胰岛素抵抗指数，hs－CRP=超敏C反应蛋白，TNF－α=肿瘤坏死因子α，IMT=内膜中层厚度;与对照组比较，*P＜0.05;与内膜正常组比较，△P＜0.05;与内膜增厚组比较，▲P＜0.05

组别例数收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL－C(mmol/L)对照组26124±1776±1023.5±3.94.54±0.821.43±0.752.67±0.48内膜正常组22137±16*82±10*25.8±3.5*5.37±0.94*2.38±0.84*3.38±0.58*内膜增厚组24137±17*84±10*26.1±3.5*5.45±0.88*2.52±0.87*3.52±0.67*斑块形成组22137±17*84±10*26.2±3.9*5.54±0.91*2.58±1.02*3.65±0.65*F 值3.4082.9543.1366.8049.58213.386 P值0.0210.0370.0290.0000.0000.000组别HDL－C(mmol/L)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)IRIhs－CRP(mg/L)TNF－α(ng/L)IMT(mm)对照组1.42±0.375.14±0.986.44±3.881.43±0.641.27±0.9813±80.52±0.27内膜正常组1.18±0.32*6.32±1.03*9.24±4.74*2.58±0.87*3.11±1.03*21±10*0.77±0.31*内膜增厚组1.15±0.44*6.78±1.14*10.68±4.82*3.12±0.85＊△4.13±1.23＊△31±9＊△1.08±0.35＊△斑块形成组1.03±0.43*7.37±1.21＊△12.25±5.38＊△4.05±0.97＊△▲5.22±1.14＊△▲39±10＊△▲1.39±0.39＊△▲F 0.0080.0000.0000.0000.0000.0000.000 4.23118.3526.70141.46556.82536.66530.836 P值值

3 讨论

MS的主要组分既是动脉粥样硬化的主要危险因素，又是其相关的临床并发疾病，这些多重危险因素共同聚集于同一个体，相互交织，进一步加重动脉粥样硬化的发生与发展［4］。MS的核心是IR，可导致血管内皮功能障碍，从而促进动脉粥样硬化。基础研究提示，IR导致动脉粥样硬化可能的机制有:(1)激活胰岛素的丝裂原，从而激活蛋白质激酶信号途径，导致动脉内皮细胞受损，一氧化氮合成及释放减少，内皮失去抗动脉粥样硬化的保护作用而出现粥样硬化［5］;(2)刺激血管平滑肌细胞增生，促进平滑肌细胞向内膜下迁移和增殖，加速动脉粥样硬化的形成［6］;(3)IR引起的高血糖可造成血红蛋白和血管基底膜外间质蛋白糖化，使细胞外基质产生增加，有利于血栓形成［7］。本研究结果显示，MS各组患者血压、TC、TG、LDL－C、FPG、FINS、IRI明显高于对照组，而HDL－C明显低于对照组，提示该类患者存在明显的IR、血压升高和糖、脂代谢紊乱。本研究发现斑块形成组患者FPG、FINS及IRI明显高于内膜正常组，据此推测与IR相关的高血糖及高胰岛素血症可能参与和促进MS患者颈动脉斑块的形成，同时相关性分析提示颈动脉IMT与IRI呈正相关，这进一步证实IR在MS患者的颈动脉粥样硬化中起着重要作用。

近年来，人们逐渐认识到慢性亚临床炎症是MS的组成部分，它和IR、动脉粥样硬化性疾病共同构成了心血管危险增加的病理生理学基础［8］。机体的慢性炎症以血清炎性标志物hs－CRP、TNF－α等增加为特征，hs－CRP是一种急性期反应蛋白，具有促进炎症反应和动脉粥样硬化斑块破裂、促发局部血栓形成的作用，是MS的独立预测因子［9］。TNF－α是由激活的巨噬细胞和脂肪细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子，可抑制血管内皮细胞内一氧化氮酶活性，减弱一氧化氮所致的血管舒张作用，促进多种细胞因子、细胞黏附分子的表达，引起内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化斑块的发生［10］。本研究中MS患者hs－CRP及TNF－α水平均明显增高，且IMT与TNF－α、hs－CRP呈正相关，表明MS患者存在明显的亚临床炎症，且炎症反应在颈动脉由内膜正常向斑块形成的发展过程中起了重要作用，这与既往研究结果一致［9－10］。另外，亚临床慢性炎症反应有可能是IR发生的重要因素，二者具有重要关联［11］。多种炎性因子如hs－CRP、TNF－α、IL－6等参与IR的发生，这些炎性因子主要通过干扰胰岛素信号传导通路导致IR［12］，而IR诱导的炎症状态可引起多种炎性因子的表达增加，它们促进内皮功能紊乱的发生。本研究中MS患者IRI与hs－CRP及TNF－α水平均呈正相关，在一定程度上说明了MS患者中IR越严重，炎症反应越明显，提示IR与炎症反应相互促进、相互影响，互为因果，形成恶性循环，进而影响动脉粥样硬化的发生、发展。

总之，炎性因子与IR在MS患者动脉粥样硬化的发展过程中起着重要作用，动态监测hs－CRP、TNF－α水平及IRI并早期进行干预，对预防动脉粥样硬化性疾病的发生、发展具有积极的临床意义。另外，由于本研究样本数较少，将来需要更进一步临床观察。

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Relationship between Insulin Resistance，Inflammation Factors and Carotid Atherosclerosis in Patients with Metabolic Syndrom

ZHANG Xu，SUN Zhen－xue，YU Yang，et al．Department of Health Care，Headquarters Clinic of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100089，China

ObjectiveTo explore the relationship between insulin resistance(IR)，inflammation factors and carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome(MS)．Methods68 MS patients from June 2010 to June 2011 were divided into normal IMT group(22 cases)，thickened IMT group(24 cases)and atherosclerotic plaque group(22 cases)according to carotid intima－media thickness(IMT)detected by color Doppler ultrasound．Meanwhile，26 healthy people were selected as control group．Blood pressure，height，body weight，BMI，blood lipid，FPG，FINS，hs－CRP and TNF－α were detected among the four groups．Homeostasis model assessment(HOMA)was used to calculate insulin resistance index(IRI).ResultsSystolic blood pressure，diastolic blood pressure，BMI，TC，TG，LDL－C，HDL－C，FPG，FINS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between the four groups showed statistically significant differences(P＜0.05)．The systolic blood pressure，diastolic blood pressure，BMI，TC，TG，LDL－C，HDL－C，FPG，FINS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT in normal IMT group，thickened IMT group and atherosclerotic plaque group showed statistically significant differences compared with those of the control group(P＜0.05)．The FPG，FINS，IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between atherosclerotic plaque group and normal IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between thickened IMT group and normal IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IRI，hs－CRP，TNF－α and IMT between atherosclerotic plaque group and thickened IMT group showed statistically significant differences(P＜0.05)．The IMT was positively correlated with IRI，hs－CRP and TNF－α in MS patients(r=0.343，0.419 and 0.362，P＜0.05)．IRI was positively correlated with hs－CRP and TNF－α(r=0.547 and 0.538，P＜0.01)．hs－CRP was positively correlated with TNF－α(r=0.621，P＜0.01)．ConclusionThere are inflammatory activity and IR in MS patients，and inflammatory activity and IR play an important role in the occurrence and development of carotid atherosclerosis in MS patients．

Metabolic syndrome;Atherosclerosis;Insulin resistance;Hypersensitive C－reactive protein;Tumor necrosis factor－alpha

R 589

A

1007－9572(2012)11－3691－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.041

100089北京市，武警总部机关门诊部保健科(张旭，孙振学，余洋);武警北京市总队第二医院心内科(吕豪)

张旭，100089北京市，武警总部机关门诊部保健科;E－mail:zhangxu2003@sina.com

2012－05－20;

2012－10－18)

(本文编辑:陈素芳)