透析相关性淀粉样变骨关节病的发病机制及危险因素

罗 刚 综述,黄 伟 审校

(重庆医科大学附属第一医院骨科400016)

血液透析是各种终末期肾脏病患者维持生命的重要治疗方法。近年来，随着血液透析技术的改善，维持血液透析患者长期存活率越来越高。与此同时，与血液透析相关的各种并发症也逐渐呈现，其中，骨关节病变是其主要并发症之一。研究发现，在骨关节病变中，除了肾性骨病外，还存在一系列其他骨关节病表现，因其与透析紧密相关，故称之为透析相关性骨关节病(dialysis related osteoarthropathy)。引起透析相关性骨关节病的因素非常多，包括骨关节周围的淀粉样沉积、骨关节周围软组织钙化、铝中毒、磷酸盐沉积等。目前认为，骨关节周围的淀粉样沉积是其主要发病原因，将这类病变称之为透析相关性淀粉样变骨关节病(dialysis related amyloid osteoarthropathy，DRAO)。其临床表现包括腕管综合征(carpal tunnel syndrome，CTS)、破坏性脊柱关节病(destructive spondyloarthropathy，DSA)、病理性骨折、骨坏死(osteonecrosis)、透析性骨囊性变(dialysis cysts)、慢性关节病[1]等。透析相关性骨关节病的发生与首次透析时的年龄及透析时间密切相关，在进行透析治疗后4～5年开始出现症状，而在进行血液透析治疗15年的患者中广泛出现。据国外报道透析时间在5年内的其发生率低于50%，10年后高达65%，15年后发生率几乎达100%。目前，国内对DRAO的发病机制及临床表现的报道相对较少，实际上本文是在国内首次提出DRAO这一概念，并综合国内外近几年的相关文献，对DRAO的发病机制及危险因素进行综述。

20世纪60年代初，随着透析疗法在临床中的广泛运用，其并发症也很快被认识到。60年代初,Caner和Decker发现进行长期血液透析的患者中磷灰石结晶含量增加,并可以引起急性关节炎与关节周围炎发病率增高。70年代,Assenat发现长期进行血液透析的患者中,腕管内有淀粉样蛋白沉积。到80年代，Gejyo等证实了淀粉样沉积物的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)，之后，β2-M在DRAO发病机制中的作用的研究备受关注。至21世纪90年代，证实淀粉样沉积物中存在晚期糖基化终末产物(the advanced glycation end products，AGE)，它与DRAO患者的病情及发病率紧密相关；AGE可引起β2-M生化结构改变，并可选择性沉积于骨关节周围，导致骨关节周围出现炎症反应，但β2-M选择性沉积于骨关节的机制尚未阐明，炎症反应发生原因及其在DRAO发病中的作用尚不清楚。与此同时，不同透析膜和透析技术在清除β2-M及DRAO的发生机制上的作用被广泛研究。20世纪初，侯凡凡[2]阐述了β2-M选择性沉积于骨关节组织的机制，并提出β2-M的原位修饰学说。Kazama等[3]证实 DRAO是一种以局部破骨吸收为主要表现的溶骨性病变，并提出了DRAO中可能存在的3种引起骨重吸收的途径。

1 DRAO的发病机制

1.1生理 β2-M潴留被认为是DRAO发病的先决条件。β2-M相对分子质量为11 800 Da，系体内所有表达主要组织相容性I类抗原细胞膜的固有成分，随细胞代谢而脱落至体液中，成人每天体内产生约150～200 mg的β2-M，其90%以单体、非蛋白结合状态存在于循环中，几乎全部经肾小球滤过，而后由近端肾小管重吸收，经溶酶体代谢、降解，仅少量从尿液中排出，正常经尿液排泄的β2-M少于400 ug/24 h[4]。慢性肾衰竭时，由于肾功能丧失，由肾小球滤除的β2-M减少，使得循环中的β2-M升高；同时长期透析治疗时，由于透析因素的参与，又会导致β2-M进一步升高，可达正常时的40～60倍。

血液透析引起β2-M升高的原因：(1)一般血液透析只能清除小分子物质，而β2-M属于大分子物质，在血液透析时不能通过透析膜，只有少量能被吸附,清除能力有限[5]；(2)生物相容性差的透析膜的补体活化作用及被细菌污染的透析液中致热源的作用均可激活单核细胞，使IL-1等升高[6]，从而使β2-M进一步升高。

1.2分子生物学 DRAO患者的淀粉样沉积物中的β2-M存在生化结构上的变异，这种变异与AGE修饰有关。AGE是糖基化反应与氧化反应的共同产物，是一类含有多种特异成分的异质结构，包含有N5-羧甲基赖氨酸(CML)、戊糖苷等结构分子，它与DRAO患者病情的严重程度及发病频率密切相关[7]，慢性尿毒症时，由于机体处于氧化反应增强的状态，AGE的产生增加[8]。根据“AGE原位修饰学说”[9]，AGE在原位修饰组织中沉积的β2-M后即形成AGE-β2-M(酸性β2-M)，AGE-β2-M的形成是其分子本身通过非酶化的Maillard反应逐步发生羰基化和氧化反应后等电点降低的结果。Maillard反应是指由碳水化合物来源的羰基与蛋白质的氨基连接形成schiff碱，分子发生可逆性重组，形成Amadori产物，然后再转化成不可逆性AGE[10]。AGE-β2-M的组成成分10% 为糖化氧化反应的早中期产物-Amadori产物，1% 为AGE，其具有很强的相互交联作用和趋化能力。AGE-β2-M是形成淀粉样纤维沉积的先决条件，即β2-M必须被酸化后才能形成直径约10 nm紧密成束的曲线状纤维沉积。此外，一些循环和局部因素也可能促使β2-M形成纤维。Cu2+键联、22-残基K3肽在生理条件下有利于淀粉样纤维的形成[11-12],而载脂蛋白E、蛋白多糖等淀粉样蛋白相关分子可加速β2-M淀粉样纤维形成[13]，这些分子与β2-M具有很强的亲和力，DRAO时淀粉样沉积物中含有一种淀粉样P物质(amyloid P component，SAP)，其可以增加淀粉样纤维稳定性，减少其清除，也利于β2-M淀粉样纤维形成[14]。

1.3病理 构成骨关节组织主要成分的胶原被AGE修饰后与β2-M具有高度亲和力[2]，使得AGE-β2-M大量、选择性地沉积于骨关节组织，引起淀粉样沉积物周围炎性细胞浸润，炎性细胞因子释放，破骨细胞分化和(或)破骨细胞激活。炎症反应的发生存在2种途径[2](图1)：(1)AGE-β2-M与单核细胞表面AGE受体(RAGE)结合后可以增加单核细胞的趋化性，引起单核巨噬细胞聚集，并刺激巨噬细胞产生促炎性因子(IL-1β)、TNF-α，引起炎症反应；(2)人类关节滑膜细胞表面存在2种AGE受体：RAGE和AGER3[15]，AGE-β2-M通过RAGE介导途径，刺激关节滑膜细胞引起单核细胞趋化反应，并进一步吸引单核/巨噬细胞，引起炎症反应。破骨细胞的分化激活可能存在3条途径[3](图2):(1)炎性细胞因子作用于成骨细胞，使其在细胞表面表达受体激活因子(receptor activator of nuclear factor-κB ligand/osteoprotegerin ligand，RANKL/OPGL)。RANKL/OPGL进而直接作用于破骨细胞促进破骨细胞性骨吸收；(2)炎性细胞因子直接作用于破骨细胞，在缺乏RANKL/OPGL参与的情况下直接促进破骨细胞性骨吸收；(3)淀粉样沉积物中的单核巨噬细胞于其细胞表面表达RANKL/OPGL，并通过其与破骨细胞的直接接触来促进破骨细胞性骨吸收。

图1 AGE-β2-M诱导单核、巨噬细胞募集和活化的机制

图2 DRAO中可能存在的3种引起骨重吸收的途径

2 DRAO的危险因素

2.1年龄 初始透析时年龄越大，越容易发生DRAO。β2-M的含量随年龄增长而增加，这也提示为何慢性肾衰竭患者中老年人容易发生DRAO。

2.2透析持续时间 透析时间越长，越容易发生DRAO。国外报道透析时间在5年内的其发生率低于50%，10年后高达65%，15年后发生率几乎达100%。中日友好医院报道慢性肾衰竭患者血液透析10年以上该病的发生率可达100%。

2.3透析液的纯度 超纯透析液可以降低DRAO的发生率及病情严重程度。超纯透析液是指细菌生长小于1 cfu/L的透析液。透析液被细菌污染后能产生中、小分子致热源物质，其通过透析膜后可诱导单核细胞产生细胞因子，从而加速透析相关性骨关节病的进程。国外有研究发现提高透析液品质有利于降低CTS的发生率[16-18]。

2.4透析膜的材质及生物相容性 透析膜的材质及生物相容性在DRAO的进程中有非常重要的作用。铜仿膜除了对污染透析液中的致热源通透性高外，其本身还能激活补体，这些因素都会加速DRAO的进程。相比较而言，高通透性膜具有以下优点：(1)对β2-M的清除率高；(2)对补体的活化无明显影响，甚至可较低补体的活化；(3)对污染透析液中的致热源具有清除作用。目前，由于透析材料生物相容性的提高，使得补体活化作用等降低，最终使引起组织损伤的炎症反应的发生也降低。

2.5透析方式 目前，血液透析方式主要包括低通量血液透析、高通量血液透析及血液透析滤过等。研究表明，长期血液透析滤过能显著清除血β2-M，有助于早期预防DRAO的发生[19-20]。容量控制的透析机上采用高通量滤过器进行血液透析，较低通量血液透析而言，更能有效清除血清中的β2-M[21]。

3 结 语

随着血液透析技术的改善，维持血液透析患者长期存活率越来越高，使DRAO患者相应增多，如何改善其生活质量显得尤为重要。

慢性肾衰竭时，β2-M因不能排出而在体内潴留，同时，由于透析因素的参与，使得循环中β2-M进一步升高，此为DRAO发生的基础；β2-M与被AGE所修饰的胶原具有高度亲和力，AGE-β2-M一旦与AGE-胶原结合，可在原位被AGE修饰，形成AGE-β2-M，AGE-β2-M沉积形成淀粉样纤维；由于胶原蛋白是构成骨、关节组织的主要成分，所以β2-M首先选择性沉积于骨关节周围；并引起淀粉样沉积物周围炎性细胞浸润，炎性细胞因子的释放，破骨细胞分化和(或)破骨细胞激活，最终引起以局部破骨吸收为主要表现的溶骨性病变。另外，一些危险因素包括患者年龄、透析持续时间、透析液的纯度、透析膜的材质及生物相容性和透析方式等在DRAO的进程中也发挥着一定在作用。

目前，对于DRAO的发生机制的研究已取得初步成效，并为DRAO的治疗提供了某些途径，比如：通过局部抑制破骨细胞分化激活，并协同抗淀粉样沉积和抗炎治疗。但还有一系列机制尚未完全阐明，比如：AGE-β2-M选择性沉积于骨关节组织的机制尚需进一步研究。β2-M介导的骨关节病变的临床表现的机制并未阐明[22]。同时，对于DRAO时骨、关节组织炎症和损伤机制理论还需进一步深化研究。诸如此类问题的解决，将可能为DRAO的防治提供更多途径。

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