对甲氧基苯乙腈的合成研究

吴文良，卢小逸，张启明，董道敏

（浙江启明药业有限公司，浙江 上虞312369）

对甲氧基苯乙腈的合成研究

吴文良，卢小逸，张启明，董道敏

（浙江启明药业有限公司，浙江 上虞312369）

介绍了对甲氧基苯乙腈的各种合成路线，并对其进行简单评价。重点介绍了以对氯苯乙腈为原料合成对甲氧基苯乙腈的方法，该方法具有反应路线简单，原料低廉，收率较高等特点，是一条适合工业化生产的路线。

对甲氧基苯乙腈；合成

对甲氧基苯乙腈是一种用于合成医药、农药等化工产品的重要有机中间体，它是合成医药文拉法辛（venlafaxine）的必需中间体，文拉法辛是一种具有抑制去肾上腺素重吸收和拮抗5-HT双重作用机制的苯乙胺类抗抑郁药［1］；此外还可以用于合成染料木黄酮（genistein）［2～4］，化工中间体 β-（对甲氧基苯）乙胺，1-（4-甲氧基）苯基-2-丙胺等，用途十分广泛。

1 路线与方法

对甲氧基苯乙腈合成路线有很多，根据文献报道，主要有以下几种方法。

1．1 路线一

1945 年W．H．Davies，A．W．Johnson等人报道了以对羟基苯乙腈为原料［5］，在强碱条件下，用硫酸二甲酯甲基化合成对甲氧基苯乙腈的路线。该合成路线较短，收率高达90．5%。但现在看来，此方法很不经济，对羟基苯乙腈价格更高，往往是由对甲氧基苯乙腈水解而得到的；另外硫酸二甲酯为剧毒品，对环境污染较大。

1．2 路线二

1956 年Kurt Rorig，J．Derland Johnston，Robert W．Hamilton等人报道了对甲氧基苯乙腈的又一种合成路线［6］，该方法是以对甲氧基苯甲醇为原料，先卤化生成对甲氧基苄氯，然后再与氰化钠腈化生成最终产物，该方法需要用到剧毒品氰化钠。

1．3 路线三

吴恢庆等采用苯甲醚作为原料，经氯甲基化、腈化两步合成了对甲氧基苯乙腈［7］。其优点是：原料更加低廉，路线也相对简单，但会生成一定的间甲氧基苯乙腈产物，需要精馏将其除去，然而异构体的分离相当困难。

1．4 路线四

29个不同品种的枣叶均采集于新疆阿拉尔市(东经81°17′41. 61″，北纬40°32′23. 50″)塔里木大学园艺试验站红枣资源圃内多年生的枣树叶片(见表1)，经植物科学学院吴翠云教授鉴定为鼠李科枣属植物叶片。采集时间为2016年6月，采集的样品经50℃干燥恒重后粉碎，过40目筛，密封，室温储藏备用(已留样保存)。

以对甲氧基苯乙酸乙酯为原料［8］，先生成中间体肟，然后腈化得到对甲氧基苯乙腈。该方法原料成本较高，限制了其进一步应用。

1．5 路线五

周和平，黄胜堂等报道了一条较新的反应路线［9］，该反应以对羟基苯乙酰胺为原料，经甲基化、酰胺腈化，最终生成对甲氧基苯乙腈。该方法旨在摒弃剧毒物氰化钠的使用，另外克服了副产物异腈的生成，避免造成分离困难使产品纯度不高的缺点，具有一定的应用前景。

1.6 路线六

该方法未见任何文献报道，采用对氯苯乙腈为原料，在压力釜内与甲醇钠甲基化生成对甲氧基苯乙腈，该方法反应路线简单，原料价格低廉，收率较高，避免了常见甲基化试剂硫酸二甲酯的使用，同时也避免了剧毒品氰化钠的使用，具有很大的工业化应用价值。

2 实验部分

2．1 仪器与试剂

仪器为Bruker-400MHz型核磁共振仪（d6－CDCl3为溶剂，TMS为内标），GC7890气相色谱仪（Agilent），1L压力釜。所用试剂均为工业品。

2．2 实验过程

对氯苯乙腈45．5 g（0．3mol），28%甲醇钠溶液69．4 g（0．36mol）置于1L压力釜中，密封好后，开启搅拌，升温到120℃，搅拌5 h，反应完后冷却至室温，加入100 mL水，搅拌30 min，静置分层，油层干燥后，精馏得到41．9对甲氧基苯乙腈，含量98．5%（GC），收率95%。

3 结果与讨论

3．1 对甲氧基苯乙腈含量分析方法

以OV－17为气相柱，柱温170℃，检测器和气化室温度230℃的GC条件下，产物保留时间为8．471，测得质量分数为98．5%。

3．2 对甲氧基苯乙腈结构的确认

1H－NMR（400MHz，CDCl3，TMS为内标）δ：3．66（s，2H，－CH2－），3．79（s，3H，－OCH3），6．87～6．89（d，2H，ArH），7．20～7．23（d，2H，ArH），结构得到确认。

3．3 投料比对反应的影响

实验考察了对氯苯乙腈与甲醇钠投料比变化的影响，并对其摩尔比进行优化确认，结果表明，当摩尔比为1∶1时，收率为88%，当摩尔比为1∶1．2（或1．2以上）时，收率为95%左右，同时兼顾成本，综合考虑，选择摩尔比为1∶1．2最佳。

3．4 温度对反应的影响

反应温度也是影响该实验的一个重要因素，实验结果表明，当反应温度低于100℃，反应不能进行或转化率较低；当温度为120℃左右时，原料反应完全，且反应情况较好；当反应温度高于120℃，原料反应完全，但时间长容易有杂质生成，给分离造成一定的困难。

4 结论

以对氯苯乙腈为起始原料，在甲醇钠、甲醇体系下，在高压釜中甲基化生成对甲氧基苯乙腈，含量98．5%（GC），收率95%。 产物结构经核磁确认。实验结果表明，对氯苯乙腈与甲醇钠最佳摩尔配比为1∶1．2；反应最佳温度为120℃。

对甲氧基苯乙腈的传统合成方法往往需要用到甲基化试剂硫酸二甲酯和腈化试剂氰化钠，众所周知，这两种物质都是剧毒品，对环境污染较大，同时给操作人员的安全造成一定的安全隐患。本方法摒弃了硫酸二甲酯和氰化钠的使用，同时反应路线简单，原料低廉，收率较高，是一条适合工业化生产的路线。

［1］ 贺新，邱岳进，王德传．盐酸文拉法辛合成工艺改进［J］．药学进展，2006，（6）：278．

［2］ 陈中胜，黄国林．异黄酮的合成研究进展［J］．华东地质学院学报，2002，25（l）：62-65．

［3］ 蔡小华，刘鸿，等．抗癌药物金雀异黄酮的合成进展［J］．吉首大学学报：自然科学版，2001，22（2）：71-74．

［4］ 刘澎，谢晶曦．大豆异黄酮及其衍生物的合成及抗肿瘤活性研究［J］．药学学报，2000，35（8）：583-586．

［5］W．H．Davies，A．W．Johnson，and H．A．Piggott．A Novel Pyrimidine Synthesis．PartⅡ．4-Amino-5-aryl～yrimidines［J］．Journal of the Chemical Society，1945，352-354．

［6］KurtRorig，J．DerlandJohnston，etal．p-methoxyphenylacetonitrile［J］．Organic Syntheses，1956，36：50．

［7］ 吴恢庆，戴立言，陈英奇．对甲氧基苯乙腈合成的工艺改进［J］．化学反应工程与工艺，2005，（4）：181-185．

［8］Torbjorn Frejd，Tomas Klingstedt．Nickel-Catalzed Synthesis of Arylacetonitriles from Arylzinc Chlorides and Bromoacetonitrile［J］．Synthesis，1987，（2）：168．

［9］ 周和平，黄胜堂．4-甲氧基苯乙腈的又一种合成法［J］．化学试剂，2006，28（6）：382-383．

Synthesis Research for p-Methoxyphenyl Acetonitrile

WU Wen-liang，LU Xiao-yi，ZHANG Qi-ming，DONG Dao-min
（Zhejiang Qiming Pharmaceutical Co．，Ltd．，Shangyu 312369，China）

Various synthesis methods for p-methoxyphenyl acetonitrile were reviewed，and simple characters of these methods were evaluated．A new synthetic route which started as p-chlorophenyl acetonitrile was introduced especially．This method had the advantages of easier in reaction route，cheaper material and higher yield，so it was a suitable route for industrial production．

p－methoxyphenyl acetonitrile；synthesis

O 625.67

A

1671-9905（2011）06-0011-02

吴文良（1983-），男，工程师，浙江工业大学在读研究生，主要从事医药及化工中间体的开发，通讯地址：浙江省上虞市杭州湾工业园区纬五路8号，浙江启明药业有限公司，312369，Email：wenliang221＠163．com

2011-03-14