嗜酸粒细胞性食管炎研究进展

康文全，付剑云(综述)，吴 炎(审校)

(广东医学院附属南山医院1消化内科，2心血管内科，广东深圳518052)

嗜酸粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)是一种病理生理尚未明确，以食管黏膜大量嗜酸粒细胞(eosinophil，EOS)浸润和食管症状为特征，且质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)长期治疗无效，而消化道其他部分无EOS浸润的原发性慢性食管炎症性疾病。Landres等［1］于1978年报道1例贲门失弛缓症患者食管明显EOS浸润，并认为很可能是EOS性胃肠炎的变种。近年来EoE的发病率迅速上升，本病国内报道较少，为提高本病的认识，现综述如下。

1 EoE的流行病学

EoE发病率和患病率在全球范围内呈迅速上升趋势［2，3］。儿童多发，成人发病多见于 30～40 岁，且以男性为主(儿童:2．3～ 3∶1;成人:3．4～ 4∶1)［4］。Straumann［5］发现瑞士奥尔滕居民19年间每年新发病例为 2．39/10 万。Ronkainen等［6］报道 1000 例无症状瑞典成人胃镜检查显示，近5%的成人食管上皮内发现有EOS浸润，0．4%成人存在EoE。Veerappan等［7］对连续400例有胃镜检查指征的患者随机活检发现EoE患病率为6．5%。Prasad等［8］报道吞咽困难者EoE患病率为15%(33/222)。

2 EoE的病因及发病机制

EoE的病因及发病机制尚未完全阐明，现已发现EoE与食物和环境过敏原有关，遗传和免疫异常(亢进)参与了本病的发生和发展。

2．1 食物和环境因素 大多数EoE患者有支气管哮喘和(或)过敏性鼻炎等其他过敏性疾病史或家族史［9］。67% 的 EoE 患者皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)对食物呈阳性反应。Kelly等［10］证实 EoE 的免疫原性并发现无抗原性要素饮食可使EoE患儿临床症状和组织学改善，后续研究发现重新给予食物症状再发，食管黏膜EOS增多重现［11］。Mishra 等［12］研究发现小鼠鼻内予烟曲霉可诱导EoE实验动物模型。EoE患者还呈现花粉季节性(春夏发病、冬季缓解)［13，14］。上述证据均支持食物和空气过敏原的致敏是EoE的病因。

2．2 遗传因素 Zink等［15］报道7个家庭17例EoE中4个家庭两代人发病，1个家庭两兄弟发病。Liacouras等［16］报道EoE患者一级亲属中43%有过敏性疾病提示EoE具有遗传倾向。

2．3 免疫因素 研究者普遍认为EoE系由IgE介导的Ⅰ型变态反应和(或)非IgE介导即Th2淋巴细胞介导的Ⅳ型变态反应，且以后者为主。Th2型炎性反应由CD4+ThT细胞介导。起重要和中心作用的炎性介质和细胞因子有白细胞介素(interleukin，IL)5、IL-13、嗜酸粒细胞趋化因子3(eotaxin-3)及其受体细胞表面趋化因子受体3以调节激活正常T细胞表达和分泌因子。动物实验表明，IL-5和细胞表面趋化因子受体 3 缺失小鼠无法诱导 EoE 模型［2，9，17］。

Moawad等［2］将“变态反应理论”概要如下:①抗原递呈细胞结合、处理抗原并将其细胞表面递呈给T细胞识别。②刺激T细胞成为Th2，Th2产生IL-5和其他细胞因子。③IL-5激活骨髓产生EOS释放入血，IL-5是调节EOS增生、分化、存活和激活以及刺激EOS与 eotaxin反应的最特异的细胞因子［17］。④肥大细胞与抗原反应释放IL-4和IL-13，后者上调eotaxin-3产生，eotaxin-3被认为是EoE的信号基因，在EoE表达增加高达53倍(唯一最过度表达的基因)，其对EoE的高敏感性被认为与eotaxin-3基因的单核苷酸多肽性(单核苷酸多肽性、+2496T＞G、rs2302009)有关［3，9］。⑤eotaxin-3 通过结合其受体细胞表面趋化因子受体3在EOS的激活和聚集中起中心作用［9．17］。⑥Th2细胞诱导极迟抗原4和血管内皮细胞黏附因子表达，共同介导EOS表面的黏附。⑦EOS渗出移行至食管黏膜，脱粒释放炎性介质，如主要碱性蛋白、EOS阳离子蛋白、嗜酸粒细胞来源神经毒素和嗜酸粒细胞过氧化物，导致食管损伤。其中主要碱性蛋白直接增加平滑肌的反应性并触发肥大细胞和嗜碱细胞脱粒。

EoE炎性细胞浸润仅限于食管，意味着存在器官特异性归巢信号即食管局部微环境引导EOS至食管。相反，EOS合成并释放强力的生物介质使食管上皮功能异常有助于未分解变应原摄取并使炎症状态得以持久。EOS与上皮细胞之间的交叉对话，使它在EoE调节炎性反应中有着积极作用［18］。

此外，Th1型免疫炎性反应至少在局部水平可能参与EoE发病机制，如EoE食管黏膜上皮T淋巴细胞浸润以CD8+为主［19］。食管上皮IL-5和肿瘤坏死因子α表达均增加;干扰素γ基因和IL-5在EoE患者食管上皮中表达同样上调［20］。

2．4 EoE与胃食管反流病 胃酸损伤食管上皮间的紧密连接，致细胞间的渗透性增加，导致食物或空气变应原在细胞间穿过［21］。EoE动力障碍损伤食管的清除能力而产生胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)症状。GERD抑酸治疗或可导致EoE发生，其机制可能为PPI使胃pH升高致食物变应原不降解，未降解的肽变应原在胃肠道黏膜通透性增加时更易摄取，完整的变应原诱导立即发生的IgE介导的变态反应。在消化过程中产生的不含抗原决定簇的肽即由T细胞识别，从而诱导由T细胞介导的强炎性反应。Straumann等［22］提出EoE与GERD的4种假设关系:①GERD。反流诱发食管EOS的轻度浸润，主要见于食管远端，PPIs治疗后EOS消失。②EoE。EOS炎症导致GERD。③EoE+GERD。两者共存，无因果关系。④PPI反应性EoE。无GERD任何依据，PPIs治疗有效。

3 EoE的病理组织学

正常食管黏膜无EOS，发现EOS浸润即提示食管炎症。EOS浸润并无特异性。Odze［23］将 EoE病理学特点描述为“主要特点”和“次要特点”。“主要特点”为确诊必需，但并非EoE特有;“次要特点”则被认为对诊断EoE有帮助或支持。“主要特点”包括:黏膜内 EOS增加(＞15个/HPF)，EOS微小脓肿，EOS黏膜表层聚集现象，鳞状上皮细胞和EOS表层塌陷，EOS脱颗粒。“次要特点”包括显著的基底细胞增生，固有层乳头延长，黏膜内淋巴细胞和肥大细胞增加，细胞间水肿，固有层纤维化以及慢性炎症，还可见到细胞间隙增宽。“主要特点”还有EoE累及长节段食管，可以呈局灶或斑片状分布，典型病例最先累及近端食管，后累及远端食管。尚可见CD3+T淋巴细胞、CD8、CD1A淋巴细胞、肥大细胞、树突细胞、IL-5表达增加，eotaxin-3及其受体细胞表面趋化因子受体3表达显著增加。故推荐食管上、中和下段分别活检取样，胃和十二指肠必须同时活检，以排除嗜酸粒细胞性胃肠炎。

4 EoE的临床表现

EoE的表现差异很大，只要出现GERD样症状且对GERD治疗无反应，均应考虑EoE。

4．1 儿童 无特异性，症状谱宽。症状以GERD样为主，可出现急、慢性吞咽困难［16］。易被忽视的喂养困难是另一重要症状，包括拒食、咀嚼困难，进食固体或液体呛咳，或对某些质地或味道的食物不能耐受。喂养困难可致营养不良，发育和生长迟缓。

4．2 成人 大多数患者几乎无例外表现为食物嵌塞或吞咽困难。多为慢性，甚可追溯到孩童时代，间歇性或急性发作，另有GERD样症状。

5 EoE的检查

5．1 实验室检查 无任何单一生化标志物具特异性。外周血EOS和血总IgE水平可升高。Konikoff等［24］报道联合检测47例患儿外周血绝对 EOS计数、嗜酸粒细胞来源神经毒素水平和血浆eotaxin-3水平与食管EOS浸润显著相关(绝对嗜酸粒细胞数:r=0．56;嗜酸粒细胞来源神经毒素:r=0．54;eotaxin-3:r=0．32)，此研究值得进一步证实。

5．2 内镜检查 少部分患者(成人10%～25%，儿童26%～32%)食管黏膜正常［3］。镜下主要发现有白色渗出物，食管纵形红色沟槽，波纹状环，孤立或同心食管环，黏膜质脆如creêpe纸样黏膜征，食管狭窄。成人EoE患者出现creêpe纸样黏膜征于退镜时或可观察到不常见的长管径食管狭窄或小管径食管。此外，可见到白色隆起、结节或黏膜呈颗粒样和舍茨基环。上述表现并非EoE所特有，但集中出现仍高度提示诊断。有研究认为，白色渗出物和食管纵形红色沟槽是活动性 EOS炎症最可靠的镜下改变。

5．3 过敏原检测 SPT和皮肤斑贴实验(skin patch testing，APT)主要应用于儿童以期指导食物戒除。SPT检测常见的食物是牛奶、蛋类、花生、贝壳类、豌豆、牛排、鱼、黑麦、西红柿和小麦。APT检测常见的食物是小麦、玉米、牛排、牛奶、大豆、黑麦、蛋类、鸡肉、燕麦和土豆［25］。鉴于SPT、APT阳性与阴性预测值低且变动范围大，APT未完全检准化，其临床价值有限。

5．4 食管X线检查 目的:①排除其他引起呕吐的疾病，如解剖学畸形;②提供或补充食管狭窄和(或)食管环的信息以及评估是否需食管扩张。

5．5 食管功能检查 食管pH监测对明确EoE有无酸反流及是否为酸反流引起的EOS增多具有重要的诊断价值。大多数(成人82%，儿童92%)患者食管pH监测正常［3］。食管压力测定可发现各种非特异性食管运动障碍，如孤立性食管下括约肌降低和食管无效收缩。50%的患者存在以食管平滑肌受累为主的动力学表现，如类似贲门失弛缓和胡桃夹食管等压力改变［26］。食管超声可发现食管壁增厚。

6 EoE的诊断标准

长期以来无统一的EoE的诊断标准，主要分歧在食管黏膜活检部位、块数及EOS浸润数目和密度，以及与 GERD的鉴别诊断［4］。美国胃肠病学会在2007年在EoE诊治共识中提出的诊断标准［27］为:①临床。食管功能异常症状(成人:吞咽困难，食物嵌塞和与吞咽无关的胸骨后疼痛;儿童:胸痛、上腹痛、呕吐、拒食、反食、生长迟缓和腹泻)。②组织学。食管一块或多块组织中至少一个HPF存在≥15个的EOS浸润。③GERD也可能出现EOS浸润，必须除外。对大剂量PPI治疗无效或24 h pH监测正常。④其他导致EOS浸润的疾病除外。值得注意的是EoE的诊断不能建立在任何单一的诊断依据上。

7 EoE的治疗

治疗终点分为单纯症状缓解(临床缓解)、症状和组织学缓解(临床和病理学缓解)，理想的治疗基准应是食管黏膜愈合，因其可防止食管狭窄发生，但目前尚未发现有效方法。处理策略主要包括4个方面:膳食调整;针对变态反应性疾病;针对抑酸的药物治疗;内镜扩张治疗。

7．1 膳食治疗 有三种方法或途径:①无抗原食谱或基于氨基酸的要素饮食。②经验治疗即去除最可能与EoE相关的食物。③根据病史和食物过敏试验(SPT和APT)，去除可能产生过敏的食物。

研究表明，要素饮食［10］和去除最可能与EoE相关的食物［28］可使大多数患者临床和组织学改善，食管EOS浸润明显下降。如前述，据SPT和APT结果去除食物，疗效可能有限。膳食治疗可作为儿童的一线治疗。至于成人因其食谱较广，限制膳食不现实，耐受性差而很少应用。

7．2 针对过敏反应性疾病的药物治疗

7．2．1 类固醇激素 研究证实短期全身用药和局部用药均可使EoE患者获得临床、内镜、组织学和(或)免疫学改善［29-32］。主要机制包括诱导凋亡、下调趋化因子、抑止其他促EOS介质。激素治疗有两大缺陷:①部分患者对激素无反应;②停药后大多于数周内复发。局部用药的主要不良反应是霉菌性食管炎(15%)［33］，因无口服用药之全身不良反应，因此目前推荐应用氟替卡松作为EoE的短期治疗。初始剂量:儿童 440～880 μg/d，青少年和成人 880～1760 μg/d，分2～4 次应用，疗程 6～8 周［27］。具体方法为用嘴包严喷雾器，将喷出的粉末咽下而非吸入以避免气化颗粒与食管黏膜的接触，咽后2～3 h禁止进食和饮水，此后用水冲洗口腔以尽可能避免口腔和食管念珠菌病。当患者出现严重吞咽困难或症状严重需住院治疗时，应予全身用药治疗。

7．2．2 白细胞三烯受体拮抗剂 孟鲁司特钠是选择性的白三烯受体拮抗剂，主要通过选择性阻止EOS D4受体而起抑止其炎症作用。Attwood等［34］报道应用大剂量孟鲁司特钠(100 mg/d)治疗8例成人EoE患者。治疗数周后有6例主观症状完全缓解，但食管EOS无改变。症状缓解后改为20～40 mg/d小剂量维持治疗14个月，维持治疗期间5例保持无症状。大多数病例停药出现症状复发。美国胃肠病学会未将其列为治疗EoE的药物。

7．2．3 肥大细胞膜稳定剂 色甘酸钠通过抑制肥大细胞脱颗粒并阻止过敏原接触后组胺、白三烯释放从而减轻变态反应。Liacouras等［16］应用色甘酸钠治疗14例EoE患者1个月，未见任何症状和组织学的改善。

7．2．4 生物制剂 Elliott等［33］发现，与安慰剂对照美泊珠单抗可显著减少EOS浸润(67%vs 25%)，但症状改善并无差异。肿瘤坏死因子α抗体inflixmab治疗成人EoE其炎症或症状均未见改善。奥马珠单抗omalizumab主要功能在于阻断IgE与肥大细胞表面的受体结合，进而阻止细胞的活化与炎性介质释放。现有报道omalizumab治疗EoE未见明显疗效。

7．2．5 免疫抑制剂 Netzer等［35］报道应用硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗3例激素依赖型EoE，结果成功诱导并维持其临床和组织学缓解(3～8年)。2例停用硫唑嘌呤复发，患者再用激素后又获缓解。因病例数太少，尚需进一步证实其疗效。

7．3 抑酸治疗 Moawad等［2］推荐PPIs可作为EoE的一线治疗。其意义是:①消化性损伤所致EOS浸润除外，明确EoE与GERD的关系。如大剂量PPI治疗有效(临床和组织学缓解)且有GERD依据，可能是GERD所致EOS浸润;如PPIs治疗有效但无任何GERD依据，则可能系PPI反应性EoE;如PPIs治疗无效，则几乎为EoE。②对确诊EoE病例而存在反流症状者(部分可能为EoE与GERD并存)PPIs治疗可改善症状。

7．4 内镜下扩张治疗 主要适应证为内科治疗无效的EoE并发症，如食管狭窄或小管径食管。CRE(球囊扩张导管)球囊或TTS(穿过内镜气囊)球囊和探条均可用于食管狭窄扩张治疗。CRE球囊或TTS球囊因其无X线辐射，内镜直视下操作简单方便等优点，为多数作者采用。其疗效短暂且不能达到组织学缓解，因此部分病例需反复扩张治疗。并发症主要为胸痛、出血、食管黏膜撕裂，食管穿孔和呕吐引起的食管破裂少见。Jacobs等［36］发现，很多报道(11/18)大多数病例出现食管黏膜撕裂，而食管穿孔仅0．1%(1/671次扩张)。

8 结语

EoE 是近年来逐渐引起人们广泛重视的一类相对较新的食管慢性炎症性疾病，EoE发病机制尚未完全阐明，临床表现可与GERD极其相似，是成人吞咽困难和食物梗阻及儿童喂养困难的重要原因。对具食管症状和食管EOS浸润＞15/HPS病例，如能排除GERD和其他导致EOS增多的疾病，可诊断EoE。膳食治疗可作为儿童一线治疗。局部激素和PPIs抑酸治疗被推荐为成人一线治疗。目前治疗手段均为短期治疗，大多数患者需反复进行。

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