大肠癌治疗新进展

张 梅，李士新

(延安大学附属医院消化内科，陕西 延安 716000)

大肠癌包括结肠癌和直肠癌，在欧美发达国家发病率很高，近年来由于诊疗水平的提高，发病率略有下降，而我国因环境治理、疾病防控、诊疗技术发展相对滞后，大肠癌发病率迅速上升。我国结直肠癌发病有以下特点:年轻人较多，中晚期结直肠癌多，直肠癌远多于结肠癌。当前，恶性肿瘤的治疗有了新的观点，在提高治愈率和生存率的同时，要尽可能保留患者组织和器官的形态与功能。遵循上述治疗原则，对大肠癌的治疗动态进行了总结，充分发挥手术和各种辅助治疗的作用，尽可能提高患者的生存质量。

1 大肠癌治疗的总原则

1.1 手术治疗的适应症

早期结肠癌和直肠癌，手术切除治疗的效果较好;对于中晚期大肠癌患者以手术为主，术前、术后化疗或局部放疗，且直肠癌放疗的效果较好。对于晚期大肠癌应姑息性手术切除，化疗和放疗综合运用。

1.2 辅助治疗的适应证

对于中晚(Ⅱ、Ⅲ)期大肠癌根治手术后有很高的复发危险，是辅助治疗的适应证;对于术后CEA值持续升高者可能有残留病灶或提示肿瘤复发，给予辅助治疗;对于CEA恢复正常，有淋巴结转移的给予辅助治疗;病理组织为胶样癌或印戒细胞癌，有血管、淋巴管转移，腹膜转移辅助的行辅助治疗;直肠癌高危组、低位直肠癌及有穿孔、溃疡、肠梗阻等局部并发症的病例，应重视辅助治疗的综合运用。

2 手术治疗和辅助治疗

2.1 手术治疗

2.1.1 局部切除术 适应于病灶局限于黏膜或黏膜下层，直径小于3 cm，低恶性或中等恶性，隆起型，无局部淋巴结转移的早期低位直肠癌。治疗方法主要包括内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜下黏膜下层剥离术(ESD)。EMR具有创伤小、安全性高、并发症少和不影响术后患者的生活质量(QOL)等特点，为内镜治疗大肠肿瘤提供一种新的治疗方法。内镜下黏膜下层剥离术(ESD)应用以来，在扩大适应症的基础上，对较大的病变可一次性切除，降低术后癌组织残留率和肿瘤复发率。

2.1.2 大肠癌根治性切除术 大肠癌的经典手术方式包括右半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术、Mi－les手术、Dixon手术、Hart－man手术等［1］。是中晚期大肠癌治疗的一种选择。

2.2 辅助治疗

2.2.1 化学药物治疗 化疗是通过药物杀死体内的肿瘤细胞，增加治愈的机会。大肠癌化疗方案主要以5－FU为基础治疗，四氢叶酸(LV)作为一种调节剂可增强5－FU的疗效。5－FU/LV联合用药疗效已被证实，是目前国际上推荐的疗法。目前新的化疗药物有①奥沙利铂是新的铂类化合物，单用有效率较低，但与5－Fu和LV联合用药有效率可提高，且与5－Fu无交叉耐药，毒副反应少，一般患者可耐受。②开普拓系半合成的喜树碱衍生物，正在临床Ⅱ期试验中，对未经化疗及经治疗过的病人单药有效率较奥沙利铂高，与5－Fu加LV方案有同等效果，与5－Fu无交叉耐药，对5－Fu加LV方案耐药的患者仍起作用。③希罗达是一种新型抗肿瘤药物，能在肿瘤组织内激活的氟嘧啶氨甲酸酯，使肿瘤组织中产生高浓度5－Fu。研究提示其对大肠癌和乳腺癌都起作用，其对大肠癌效果与5－Fu/LV方案相当。

2.2.2 靶向治疗 靶向治疗是通过药物与细胞及血管表面的受体或抗原结合(或直接进入细胞)，其通过抑制或激活信号通路起作用。根据靶点不同分为:①作用于肿瘤细胞EGFR的药物，主要有抗EGFR的单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。②作用于VEGF/VEGFR的药物，有VEGF单克隆抗体、可溶性 VEGF受体、抗 VEGFR的单克隆抗体和VEGFR抑制剂。③环氧化酶－2(COX－2)抑制剂COX－2在大肠癌中高表达，其表达水平与大肠癌的分期、淋巴结转移有关，高表达COX－2的患者发现生存期明显短于低表达者［2］。目前选择性COX－2抑制剂赛来昔布和罗非昔布及非选择性的阿司匹林应用广泛。有研究表明，规律服用阿司匹林可降低COX－2阳性人群患大肠癌的风险，对COX－2表达弱或阴性的人群无明显作用［3］。另有研究表明，赛来昔布和阿司匹林可抑制结肠癌细胞的生长，且对COX－2阴性的结肠癌患者也有效果［4］。另外，COX－2抑制剂对传统抗肿瘤药物和针对新靶点的药物有协同作用［5］。④雌激素受体(ER)拮抗剂大肠癌组织中有ER表达，给予ER拮抗剂他莫昔芬可抑制肿瘤细胞增殖，但是ShenLZ等［6］研究表明单用他莫昔芬不影响肿瘤细胞的生长，对大肠癌患者无效。因此，ER拮抗剂治疗大肠癌，尚需进一步研究。⑤金属基质蛋白酶(MMP)抑制剂MMP在肿瘤浸润、转移和血管形成中起重要作用，MMP－2可降解细胞外基质和基底膜的Ⅳ型胶原，是肿瘤侵润过程中重要因素，在大肠癌的癌细胞转移过程中发挥重要作用［7］。IIMP－2可特异性抑制MMP－2的活性，从而抑制太肠癌细胞的浸润和转移［8］。马力马司他是一种口服MMP抑制剂，临床将马力马司他用于直肠癌肝转移者，对有肌肉症状的患者效果显著，因此，它提示马力马司他可能作为改善肌肉症状疗效的生物学证据［9］。

2.2.3 基因治疗 基因治疗是通过修复参与肿瘤发生相关的基因或通过增强免疫细胞生物学特性加强机体的抵抗能力，从而抑制肿瘤或杀死肿瘤细胞方法。①抑癌基因治疗抑癌基因存在于正常组织，有抑制肿瘤的作用，这类基因被某些因素激活可引起细胞恶性增殖形成肿瘤。②细胞因子疗法细胞因子目前广泛应用于肿瘤的治疗，主要有IL－1、干扰素、肿瘤坏死因子。③自杀基因疗法通过分子生物学途径将无毒的药物前体代谢为毒性产物，使肿瘤细胞DNA合成受阻，导致细胞死亡。④反义基因治疗是通过反义核酸阻断异常基因的表达，使肿瘤细胞进入正常分化路径或引导其凋亡。

2.2.4 放射治疗 放射治疗应用时间较长，主要有外照射、腔内照射、外照射和内照射联合3种［10］。尽管直肠癌手术辅助放疗是否提高患者的生存率存在争议，但多数资料表明术前较高剂量放疗可提高直肠癌生存率;中等剂量的术前放疗未增加手术难度和手术并发症。放疗在结肠癌的治疗中用的很少，因结肠癌周围器官对放射线敏感;结肠癌放射野设计和放疗技术要求严格，结肠癌放疗尚存在的问题较多，术中放疗是否更利于结肠癌的治疗，有待于进一步研究。

2.2.5 温热治疗 对于晚期无手术机会或局部复发的大肠癌，单纯放疗效果不佳，这类患者可行温热治疗。温热治疗并用放疗的理论分为两种，即放射线增敏作用和直接的细胞杀伤作用［11］。

2.2.6 介入治疗 对于失去手术机会的病例，介入治疗与其他方法并用可以增加疗效，提高患者的生活质量。大肠癌的介入治疗包括经动脉灌注化疗、选择性动脉栓塞治疗、肿瘤直接穿刺注药治疗、经淋巴管灌注化疗［12］。

2.2.7 内分泌治 疗研究表明［13］，不同类型的大肠癌中含有内分泌型癌细胞，与其他癌细胞在组织起源上一致。目前研究较多的激素有胃泌素、生长抑素、组胺、雌激素等［14］。生长抑素(SS)通过抑制细胞因子或激素的合成与分泌，而使肿瘤细胞DNA的合成减少，间接地发挥抗肿瘤作用。这一点在奥曲酞对SSTR阴性的肿瘤细胞的作用中得到证实［15］。有研究发现，生长抑素及其类似物可抑制肿瘤组织血管生成使肿瘤的生长受限。

2.2.8 生物治疗 生物治疗就是通过细胞因子来增强体内本来固有的生物学反应而阻断肿瘤细胞的增殖。自体疫苗、进行特异性主动免疫和单克隆抗体的特异性被动免疫是生物治疗的主要应用。C017－1A是来源于鼠的单克隆抗体，攻击EGP－4表皮细胞表面糖蛋白分子，诱导免疫细胞毒性机制，189例结肠癌DukesC期病人被随机分为对照组和观察组，使用C017－1A组病人总死亡率降低32%，复发率减少23%［16］。

2.2.9 微生态疗法 平衡肠道菌群可抑制肠癌发展。Roller［17］等利用微生态制剂调节肠道菌群发现，双歧杆菌和乳酸联合治疗能明显缓解致癌物质氯化偶氮甲烷诱导大鼠肠道黏膜损伤，治疗33周后，大鼠肠黏膜受损面积减少，脓点数目减少。这些研究都提示，肠道菌群失衡是导致肠癌发生的重要原因。

3 展望

肿瘤的发生是一个多基因、多步骤、多阶段的复杂过程。各种治疗方法的综合应用显著改善了患者的预后，延长了患者的生存期，提高了患者的生活质量。随着分子生物学和生物技术的不断发展，特别是各种检测手段的不断更新，人们对大肠癌的发病机制和诊断水平不断提高。各种新的治疗方法也将不断出现，要求我们进一步提高自身的时间和科研水平，对各种治疗方法权衡利弊综合运用，以解除患者的痛苦，从实践中总结真知，指导我们以后的研究方向。

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