中药治疗肺纤维化研究进展

胡芳

(南京中医药大学附属苏州市中医医院药剂科，215009)

肺纤维化是由多种病因引起的一组间质性肺疾病，可由多种疾病及药物或放射线等引起，是许多疾病在病情发展过程中的共同病理过程，预后较差。其患病率和病死率在呼吸系统疾病中日趋增长，目前临床上缺乏有效的治疗方法。

1 发病机制

肺纤维化的确切发病机制目前尚不清楚，目前被广泛接受的发病机制包括自由基损伤、细胞外基质代谢失衡、肺泡上皮细胞过度凋亡、炎性递质作用等。中医认为肺纤维化的主要病机为热毒、痰瘀阻滞肺络，肺失清肃。病之初以邪实为主，后期则以正虚为关键。治疗多采用清热解毒、活血化瘀、补肺益气养阴之法。

2 中药提取物

2.1 葛根素陈珍旭等[1]经实验研究发现，葛根素可抑制炎症和成纤维细胞增殖，抑制转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)mRNA表达，并可减少肺胶原纤维的形成，起到抑制和延缓实验大鼠肺纤维化的作用。

2.2 昆布提取物J201张正寿等[2]研究显示，多糖类药物J201对实验性大鼠肺纤维化有一定的保护作用，抗氧化作用及抑制脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，Fas)、乙型跨膜糖蛋白(fatty acid synthase ligand，FasL)、金属蛋白酶9(matrix metallopro teinase-9，MMP-9)、金属蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metallo proteinase-2，TIMP-2)的表达是其可能的机制之一。

2.3 川芎嗪川芎嗪是中药川芎的主要有效成分，化学结构为四甲基吡嗪，为酰胺类生物碱。研究表明，在抗肺纤维化方面，川芎嗪具有改善微循环，抗脂质过氧化，调节免疫，钙拮抗，抑制成纤维细胞增生，抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原基因转录等作用。江茵等[3]通过动物实验发现，川芎嗪干预基底外侧膜(basolateral membrane，BLM)所致肺纤维化大鼠的胶原沉积面积、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表达明显减低，证明川芎嗪可抑制大鼠肺组织的胶原沉积，其作用机制可能为通过直接或间接抑制CTGF的表达而实现其对抗纤维化的作用。

2.4 三七总皂苷(panax notoginseng，PNS)PNS是从五加科人参属植物三七中提取的主要活性有效成分，中医认为其具有散瘀止血、通脉活络之功效。全燕等[4]利用BLM复制肺纤维化大鼠模型，24 h后给予PNS腹腔注射干预，于第7，14，21，28天处死动物，检测到PNS组肺泡炎和肺纤维化显著减轻，肺组织中羟脯氨酸含量和CTGF蛋白的表达水平呈现进行性增加和持续表达。说明PNS可能通过减少CTGF蛋白的合成和分泌，干预和延缓肺纤维化的发生。

2.5 姜黄素姜黄素是一种酚性色素，是从姜科植物姜黄根茎中采用特殊工艺分离出来的活性成分。具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗癌等作用。高蔚等[5]的研究表明，姜黄素可诱导特发性肺纤维化(idopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者肌成纤维细胞的凋亡，抗肺纤维化，机制可能为激活凋亡相关基因半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)有关。

3 单味中药与中药制剂

3.1 红花注射液赵青文等[6]应用红花注射液治疗肺纤维化后发现，患者肺泡及肺间质的血液循环得到改善，肺毛细血管痉挛解除，肺泡壁和间质渗出减少，血液黏度及肺动脉高压降低，肺弥散功能及顺应性改善，动脉血氧分压升高，从而减轻呼吸困难，改善临床症状。

3.2 虎杖虎杖具有清热解毒、活血化瘀、祛痰止咳、祛风利湿的功效。现代药理研究表明，虎杖有抗菌、抗炎、镇咳、平喘等作用。宋康等[7]的实验研究显示，虎杖对肺泡炎的发生、发展及肺纤维化的形成有较好的预防和治疗作用，能延缓肺纤维化的进程;其机制可能是通过促进血清中免疫反应性纤维结合素-2γ(immnoreactive fibronectin-2γ，IFN-2γ)的分泌，抑制白细胞介素24(interleukin-24，IL-24)的分泌，从而调节了酪氨酸羟化酶1/2(tyrosine hydroxylase1/2，Th1/Th2)细胞因子失衡，使肺泡炎和肺纤维化病变减轻。

3.3 红景天红景天主要含有红景天苷、酪醇和多种黄酮类成分，能增加清除体内自由基，减轻血管内皮损伤，改善血黏度。已有研究证明，红景天对防治器官纤维化有一定作用。胡晓波等[8]研究发现，红景天治疗组肺组织的病理学改变较模型组有较大差异，治疗组肺炎症细胞计数、胶原纤维含量和模型组差异明显(均P＜0.05)，提示红景天有抗肺纤维化的作用。

3.4 黄芪彭清等[9]观察黄芪干预肺纤维化形成的作用，发现黄芪干预肺纤维化形成的机制可能是其能在一定程度上调整基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein asese，MMP-2)和TIMP-1比值，使其趋于平衡，延缓甚至抑制纤维化的进程。

3.5 其他文献报道单味中药刺五加、沙参、雷公藤、银杏叶、当归、丹参等也具有抗肺纤维化作用。

4 中药复方

中药复方制剂治疗肺纤维化在临床和实验研究中也取得了可喜的成果。比较有代表性的包括扶正化瘀方(由绞股蓝、丹参、冬虫夏草等组成)，化瘀理肺方，化纤胶囊(由太子参、黄芪、沙参、麦冬、丹参、当归、蛤蚧等10味中药组成)等。相关的实验和临床研究显示，这些中药复方方剂有抗肺纤维化作用，并在细胞生物学和分子水平对其抗纤维化机制进行了较为深入的研究。

4.1 实验研究

4.1.1 扶正化瘀方抗大鼠肺纤维化的主要有效药物为绞股蓝、丹参、冬虫夏草，其中绞股蓝抑制肺组织胶原生成作用明显，冬虫夏草、丹参抗肺组织过氧化损伤作用明显[10]。

4.1.2 化纤胶囊主要成分为太子参、黄芪、沙参、麦冬、丹参、当归、蛤蚧等10味中药，该药对TIMP-1、MMP-2 mRNA在肺内的异常高表达有抑制作用。化纤胶囊可通过整体调节作用，同时降低MMPs与TIMPs的表达，使两者在动态变化中保持相对平衡状态，有利于细胞外基质(extracellular matric，ECM)代谢失衡的恢复[11]。

4.1.3 化瘀理肺方王英田等[12]实验研究显示，该方可明显减轻大鼠肺泡炎和肺纤维化的程度，可能通过Smad信号通路从而影响MMP-2/9的活性发挥作用。实验利用博莱霉素复制大鼠肺间质纤维化模型，用中药方剂化瘀理肺方进行治疗，用药4周后，病理显示中药组与模型组、糖皮质激素组比较肺泡炎和肺纤维化程度都明显减轻，提示化瘀理肺方减轻了肺纤维化的程度。

4.1.4 益气化纤汤蔡望喜等[13]通过观察益气化纤汤对肺纤维化模型大鼠肺泡巨噬细胞和肺间质巨噬细胞中TGF-β1 mRNA表达的影响，发现益气化纤汤可显著降低且肺泡巨噬细胞和肺间质巨噬细胞中TGFβ1mRNA表达阳性细胞百分率及吸光度值(均P＜0.01)，其作用与氢化可的松相仿。益气化纤汤治疗肺纤维化的作用可能与其能降低TGF-β1的表达、抑制纤维化的发展进程有关。

4.1.5 肺复康合剂刘孟安等[14]通过观察肺复康合剂对肺纤维化大鼠血清的影响，发现肺复康合剂能够活血化瘀，改善肺脏血液循环;促进营养物质的供给及有害物质的清除;保护肺泡上皮细胞，降低炎症反应;抑制成纤维细胞的活化和增殖，减少胶原纤维及非胶原糖蛋白的合成和分泌，阻抑肺纤维化的发展。

4.2 临床研究

4.2.1 抗纤汤常继亭等[15]运用抗纤汤治疗肺纤维化34例，疗效显著。临床研究表明，抗纤汤有抗纤维化、抑制肺泡炎症、改善肺组织微循环和临床症状等作用，治疗IPF之气虚血瘀证具有较明显的疗效优势，且安全性较好。

4.2.2 五味子汤陈己明等[16]经过多年临床总结，筛选出五味子汤。反复临床验证表明，该方对中早期弥漫性肺纤维化控制临床症状、减轻肺纤维化程度有效，同对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

4.2.3 肺纤煎该药是吴银根等[17]经过长期临床摸索而创制的经验方，用于治疗特发性肺纤维化34例，煎通补并举，收到了较为满意的临床效果，主要表现在可以控制症状和助于撤减糖皮质激素。

5 中西药结合

陈萍等[18]将76例患者随机分为对照组和治疗组，两组均给予乙酰半胱氨酸泡腾片(富露施)口服。治疗组配合小青龙汤口服，观察中西医结合治疗特发性肺纤维化的疗效。结果发现，中西药结合治疗特发性肺纤维化能较快改善患者临床症状，延缓病程进展，提高生活质量。

肺康颗粒联合小剂量糖皮质激素治疗弥漫性肺间质纤维化，可明显改善患者呼吸困难、肺功能、运动时动脉血氧饱和度，其作用强度与大剂量泼尼松相近，且比单用糖皮质激素有优越性，可以明显减少糖皮质激素用量和使用时间，从而减少不良反应[19]。

6 展望

综上所述，近年来对中医药治疗实验性肺纤维化已经有了较深入的研究，为临床选择有效的治疗手段提供了重要的实验依据。但是，在中医药防治肺纤维化的研究中还有许多问题有待解决[20]。首先，文献报道中临床研究偏少，更多的还局限于动物实验;其次，实验研究中动物模型主要通过气管注入或雾化吸入的方式造模，技术虽已成熟，但仅与吸入异物或部分药物不良反应导致的肺纤维化的机制相似，与临床肺纤维化的形成原因和病理特点有很大差异，从而使其临床疗效的可靠性受到质疑;第三，临床研究中缺乏公认的对照药物，从而无法很好地进行防治效果的横向比较;第四，实验结果的检测还缺乏统一的、高特异性的指标，判断疗效的标准也不够规范;第五，在中药防治肺纤维化的研究中，尚未形成统一、规范的分型及论治法则。很多中药的抗纤维化机制尚未明确阐明，推测可能与其抗炎、抗氧化、活血化瘀、调节免疫等药理作用有关，以后的研究应结合中医辨证整体的观点和西医先进的分子和基因理论探讨其发病机制，筛选有效且不良反应小的药物防治肺纤维化。

[1]陈珍旭，吴蓉易，张淑玉，等.葛根素对实验性大鼠肺纤维化影响[J].临床肺科杂志，2006，11(4):423－426.

[2]张正寿，蒋捍东，王丽娜.昆布提取物J201对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的保护作用研究[J].中国临床药理学与治疗学，2007，12(3):304－307.

[3]江茵，李文，陈敏.川芎嗪对肺纤维化大鼠CTGF表达及胶原沉积的影响[J].中华全科医学，2008，6(12):1215－1216.

[4]全燕，夏前明，李福祥，等.三七总皂苷对大鼠肺纤维化及结缔组织生长因子表达的影响[J].西南国防医药，2009，19(1):23－25.

[5]高蔚，张德平，陈碧.姜黄素诱导人肺成纤维细胞凋亡的相关分子机制的初步研究[J].中国呼吸与危重监护杂志，2009，8(2):186－189.

[6]赵青文，秦北宁.红花治疗特发性肺纤维化19例[J].中国煤炭工业医学杂志，2004，7(7):651.

[7]宋康，骆仙芳.虎杖对肺纤维化大鼠Th1/Th2细胞因子干预作用的实验研究[J].中华中医药杂志，2006，21(12):781－783.

[8]胡晓波，杨礼腾，穆茂.红景天对大鼠肺纤维化治疗作用初探[J].四川医学，2006，27(7):673－674.

[9]彭清，辛建保.黄芪对肺纤维化大鼠MMP22和TIMP21表达的影响[J].华中科技大学学报:医学版，2007，36(1):35－37.

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