我国药用植物中保护肝脏有效成分的研究进展

2011-11-27张前军康文艺

河南大学学报（医学版） 2011年4期

张前军，康文艺，张龙，刘超

（1.贵州大学化学化工学院，贵州贵阳550025；2.河南大学药学院，河南开封475004）

我国是肝脏疾病发生率较高的国家之一。各种有害因素导致肝脏的病变有慢性肝炎、肝硬化、原发性肝癌等，严重危害着人类的健康，因此寻找和研究治疗肝脏疾病的有效药物势在必行。近年来，随着中医药的发展，人们从天然植物中觅到了不少对肝脏确有疗效的药物，到目前为止，已知有二十几种科属植物对肝脏疾病具有很好的保护作用。药用植物保护肝脏有效成分的结构类型包括：萜类、木脂体类、黄酮类、蒽醌类、甾体类、生物碱类、酚类化合物等。现对2005年以来我国药用植物保护肝脏有效成分的研究进展进行综述。

1 萜类

1.1 倍半萜

从金粟兰科草珊瑚属植物草珊瑚（Sarcandra glabra）中分离得到具有保护肝脏作用的sarcaglaboside A等6个倍半萜类化合物，能够显著对抗D－甘露醇诱导的 WB-F344大鼠肝脏上皮干细胞损伤［1］。

1.2 环烯醚萜

从排风藤正丁醇萃取物中得到的环烯醚萜苷类化合物京尼平苷（图1A）对小鼠血清ALT水平表现出良好的降低作用，对小鼠化学性肝脏损伤具有显著的保护作用［2］。

从川续断（Dipsacus asper）中分离得到四聚的环烯醚萜苷dip sanosides A和B，为首次发现环烯醚萜的四聚体［3］。从玄参科玄参属北玄参（Scrophularia buergeriana）中分离得到了C9的环烯醚萜类化合物buergerinin B（图1B）等［4］，从同科胡黄连属胡黄连（Neopicrorhiza scrophulariiflora）中分离得到的环烯醚萜piscrocin D（图1C）等，能够显著抑制四氯化碳引起的小鼠肝细胞损伤［5］。

1.3 二萜与三萜

青蒿素能通过保护肝细胞膜和受损肝细胞，减少脂质过氧化，从而对CCl4导致的化学性肝脏损伤具有保护作用［6］。

甘草酸对肝脏的保护作用与其抗氧化和抗炎活性密切相关。通过采用不同的动物模型体内试验证明了甘草酸（图1D）对CCl4诱导的急性和慢性肝脏损伤、α－荼基异硫氰酸盐诱导的肝脏损伤［7］、术后内毒素引起的肝脏损伤均有明显的保护作用［8］。

方进波等［9］从空心莲子草中分离鉴定了10个化合物，其中齐墩果酸（图1E）、3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛基齐墩果酸苷、齐墩果酸-28-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、4，5-二羟基布卢姆醇、N-反式阿魏酰基-3-甲基多巴胺、N-反式－阿魏酰酪胺、3β－羟基豆甾-5-烯-7-酮具有明显的抗 HBV活性。化合物3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛基齐墩果酸苷和4，5-二羟基布卢姆醇在50mg／L给药时对 HBV-DNA克隆转染的人肝癌细胞HepG2－2.2.15的抑制率分别为85.38%和87.37%，具有较强的抗HBV活性。

灵芝中的三萜类成分是灵芝中一类特有的成分，灵芝三萜对四氯化碳所致的小鼠肝脏损伤具有预防和保护作用，病理切片清楚地显示灵芝三萜能够显著减轻小鼠肝脏损伤的程度［10］。白桦脂醇能明显改善由乙醇引起的肝脏组织脂肪样变和坏死，能抑制乙醇诱导脂质过氧化反应对肝脏组织的损伤。［11］

积雪草苷（图1F）能剂量依赖性地降低脓毒症诱导的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及肿瘤坏死因子（TNF-α）的升高，抑制肝脏组织中环氧合酶-2（COX-2）蛋白的表达，病理切片显示积雪草苷组肝脏组织受损程度较模型组为轻。说明积雪草苷对CLP诱导的肝脏损伤具有一定的保护作用，其机制可能与抑制炎症介质COX-2和TNF-α有关［12］。萜类化合物结构式见图1。

图1 萜类化合物结构式A.京尼平苷；B.buergerinin B；C.环烯醚萜 piscrocin D；D.甘草酸；E.齐墩果酸；F.积雪草苷。

2 黄酮类

黄芩苷（图2A）能有效提高肝脏组织抗氧化能力，降低生物膜脂质过氧化的发生，增强生物膜的稳定性，从而降低小鼠血清中ALT、AST活性及MDA水平，并使血清、肝脏组织中SOD活性及GSH水平升高，减轻CCl4对小鼠肝脏组织的损伤［13］。金丝桃苷能抑制肝细胞氧化应激反应，提高肝细胞抗氧化、抗病毒能力，对感染乙肝病毒的肝细胞具有良好的治疗作用。

Wu L L等［14］对田基黄中含量较高的3个黄酮类化合物槲皮苷（图2B）、异槲皮苷、田基黄苷进行了保护肝脏的实验研究。结果表明，这3个化合物对CCl4或D-氨基半乳糖胺所致的大鼠急性肝脏损伤均有良好的降低血清转氨酶的作用，对α－萘异硫氰酸酯所致的小鼠黄疸性肝脏损伤均有良好退黄的作用［15］。槲皮素对CCl4所致的大鼠急性肝脏损伤具有保护作用，能明显降低大鼠血清AST、ALT的含量，降低肝脏指数，降低大鼠血清和肝脏组织匀浆中的MDA，升高SOD，能减轻肝脏组织变性、坏死程度，缓解肝脏组织的病理改变［16］。

灯盏花素是从天然植物灯盏花中提取的黄酮类有效成分，主成分为灯盏花乙素（图2C），另含少量灯盏甲素。灯盏花素可通过清除氧自由基，改善NO、ET水平，对兔肝脏缺血再灌注损伤起到保护作用［17］。灯盏乙素对脂多糖加卡介苗引起的免疫性肝脏损伤具有保护作用的机制可能与其抗脂质过氧化，增强机体对自由基的清除能力及调节体内NO水平等有关［18］。

大鼠肝脏缺血再灌注损伤后，肝脏组织中NF－κB的蛋白表达和mRNA表达水平均显著升高，而经过葛根素（图2D）预处理后，模型组动物肝脏组织中NF-κB的蛋白表达和mRNA表达水平均显著降低。说明葛根素可以调节NF-κB的表达，可能是葛根素保护大鼠肝脏缺血再灌注损伤的机制之一［19］。75～300mg／kg的芹菜素能抑制刀豆蛋白A诱发的肝脏门静脉炎症细胞浸润和血清ALT活性的升高，具有浓度依赖性，说明芹菜素对刀豆蛋白A诱发的小鼠免疫性肝脏损伤具有较好的保护作用［20］，柚皮素（图2E）可使CCl4所致小鼠急性肝脏损伤中氧化应激反应减轻，并可显著降低肝细胞核DNA单链断裂氧化损伤水平［21］。

橙皮苷（图2F）对D－氨基半乳糖胺（D-GalN）致小鼠急性化学性肝脏损伤具有保护作用，可能与其降低小鼠血清中 TNF－α的水平、抑制IL-1βmRNA 表达及抗脂质过氧化有关［22］；橙皮苷也对刀豆蛋白A致小鼠免疫性肝脏损伤具有保护作用［23］；橙皮苷还通过诱导肝脏内血红素加氧酶-1（HO-1）蛋白表达，使HO-1酶活性增强，从而使炎症反应和肝脏损伤减轻，对脂多糖联合D-GalN诱导的小鼠急性肝脏功能衰竭产生保护作用［24］；橙皮苷与黄芩苷均对顺铂所致小鼠肝脏损伤均具有明显保护作用，其保护作用主要与抗氧化作用密切相关［25］。黄酮类化合物结构式见图2。

图2 黄酮类化合物结构式A.黄芩苷；B.檞皮苷；C.灯盏花乙素；D.葛根素；E.柚皮素；F.橙皮苷。

3 生物碱类

给肝脏缺血再灌注损伤的大鼠静脉注射氧苦参碱（图3A）后采集血样进行生化分析，在不同时间段取肝脏样品经流式细胞仪检测凋亡细胞，以蛋白印迹分析检测大鼠细胞中的凋亡相关因子。结果显示，经氧苦参碱治疗后，大鼠肝脏组织病变减轻，血清ALT、AST水平分别减少73%、61%，细胞凋亡受到明显抑制，凋亡指数降低65%［26］。盐酸千金藤碱（图3B）是从防己科千金藤属植物的块根中提取分离出的单体生物碱，经成盐而得的一种双苄基异喹啉类化合物，对CCl4和D-GalN所致肝脏损伤有良好的保护作用，其机制可能是提高SOD活性，清除自由基，降低NO含量，减少其对细胞和组织的损伤［27］。褪黑素（图3C）可以减轻重症胰腺炎时的肝脏损伤，其机制可能是通过减轻脂质过氧化反应损伤而实现的［28］。

小檗碱对CCl4所致的小鼠急性肝脏损伤具有保护作用，其机制与提高小鼠的抗氧化能力有关。小檗碱可能通过稳定肝细胞膜正常结构，加强组织修复，清除自由基，抑制脂质过氧化而减轻肝细胞损害［29］。獐牙菜新素［（5Z）-5-乙叉基-8羟基-3，4，5，6，7，8-六氢-1H 吡喃［3，4-c］嘧啶-1-酮能显著性降低小鼠血清ALT、AST水平，减少 MDA量，增强SOD活力，具有显著保护肝脏的作用［30］。生物碱类化合物结构式见图3。

4 酚类

从色木槭（Acer mono Maximowicz）植物叶中分离得到2个新的苷，分别是5-O-甲基-（E）-白芦醇3-O -B-D -吡喃葡糖苷（图 4A）和 5-O -甲基－（E）-白藜芦醇3-O-B-D -呋喃芹菜糖基-（1→6）-BD－吡喃葡糖苷（图4B），二者可减少大鼠肝细胞中谷丙转氨酶（GPT）的释放，其保护肝脏的活性强于阳性对照药水飞蓟宾［31］。白藜芦醇呈剂量依赖性降低CCl4小鼠血清中ALT、AST活性，降低肝脏匀浆MDA含量，提高肝脏匀浆SOD、GSH-PX、CAT活性，降低血清中IL-6水平。白藜芦醇可通过抗氧化作用及抑制IL-6表达而产生对肝脏的保护作用［32］，还可通过抑制NF-κB、降低炎性因子水平［33］，对乙醇所致的肝脏损伤具有保护作用。

姜黄素（图4C）可减轻肝癌H22荷瘤小鼠的瘤重，对荷瘤小鼠白细胞的降低有一定的升高作用，能显著降低CCl4所致小鼠血清ALT的升高，且对大鼠慢性肝脏损伤过程中的肝脏纤维化也有一定的保护作用［34］。姜黄素可能通过降低GSH消耗，提高抗氧化酶活力，抑制脂质过氧化来保护大鼠原代肝细胞乙醇所致的氧化损伤。［35］。

高原低氧环境可能导致肝脏损伤，红景天甙（图4D）可通过抗氧化应激损伤，抑制细胞凋亡起到对拟高原缺氧大鼠急性肝脏损伤的保护作用［36］。

葡多酚可抑制乙醇诱发的小鼠肝细胞增殖活性损伤及Bcl-2水平降低［37］。茶多酚能够直接降低家兔肝脏组织中MDA含量，且20g／L和40g／L的茶多酚能够有效地清除活性氧和自由基［38］，对乙醇所致的肝脏损伤有较好的保护作用。

从蒿属植物白莲蒿（Atemisia sacrorum Ledeb.）地上部分分离得到1，4-二咖啡酰奎宁酸（图4E），经药理活性试验证明有良好的抗质子过氧化和保护肝脏的作用［39］。根皮苷（图4F）对CCl4所致小鼠急性肝脏损伤有保护作用，作用机制可能与其抗氧化作用有关［40］。酚类化合物结构式见图4。

图3 生物碱类化合物结构式A.氧苦参碱；B.盐酸千金藤碱；C.褪黑素。

图4 酚类化合物结构式A.5-O -甲基-（E）-白芦醇3-O-B-D -吡喃葡糖苷；B.5-O-甲基-（E）-白藜芦醇3-O-B-D -呋喃芹菜糖基-（1→6）-B-D -吡喃葡糖苷；C.姜黄素；D.红景天甙；E.1，4-二咖啡酰奎宁酸；F.根皮苷。

5 其他

五味子乙素在APAP模型小鼠显著诱导HSP27和HSP70的表达及降低小鼠血清转氨酶水平而发挥保护肝脏的作用［41］。芝麻素可显著改善APAP引起的急性肝脏损伤，减轻乙醇所致的亚急性肝脏损伤，降低CCl4对肝脏的慢性损伤，抑制或延缓肝脏的纤维化［42］。番茄红素能明显降低慢性肝脏损伤模型大鼠血清中AST、ALT活性，降低肝脏组织匀浆中MDA活性，升高GSH和SOD活性，降低肝脏病理损伤程度［43］。虾青素是一种红色类胡萝卜素，能显著降低CCl4致急性肝脏损伤小鼠血清ALT、AST活性，降低肝脏匀浆中 MDA含量，提高SOD 活性［44］。

6 展望

肝脏疾病是严重危害人类健康的疾病，目前西药中保护肝脏的药物在长期服药中会产生许多不良反应。我国具有物种丰富的天然资源，充分利用药用植物这一资源，从中获得有效成分或以其为先导物进行结构修饰，对新药研究与开发具有重要意义。

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