内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-烷胺的合成工艺改进*

李顺来, 张汝涛, 王 军, 杜洪光

(北京化工大学 理学院，北京 100029)

盐酸格拉司琼是一种强效高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂, 直接作用于中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT3受体, 抑制恶心和呕吐的发生, 对因放疗、化疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用[1～4]。

内-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-烷胺(endo-1)是制备盐酸格拉司琼的关键中间体，其合成方法[5～9]报道较少，本文在这些方法的基础上进行了探讨与改进。以柠檬酸(2)为起始原料，经浓硫酸-发烟硫酸混合液氧化脱羧制得丙酮二羧酸(3); 3与甲胺、戊二醛发生Mannich反应生成9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮(4,假石榴皮碱)；4与羟胺成肟得到9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮肟(5, 3α-高托品酮肟)；5采用变性LiAlH4还原合成了9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-胺的内外异构体混合物(endo,exo-1); 再经柱层析成功分离出了endo-1(Scheme 1),总收率16.8%。制备endo-1的柱分离方法属首次报道。

该法操作步骤简单、反应条件温和、原料便宜，具有较好的实用性。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度未校正);日本电子JNM-ECA 300 300 MHz型核磁共振谱仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；Bruker Vector 22型红外光谱仪(KBr压片);VG70-SE型气相色谱-质谱联用仪(LC-MS)。

Scheme1

所用试剂均为市售分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

冰盐浴冷却，在四口烧瓶中加入混酸[V(98% H2SO4) ∶V(20%发烟H2SO4)=3∶1] 150 mL，搅拌下于-5 ℃～-10 ℃慢慢加入2 76.8 g(400 mmol)(保持在0 ℃左右),待其完全溶解后再缓慢升温至放出大量气泡，升温至25 ℃(没有气泡放出为止)。用冰盐浴冷却至-5 ℃～-10 ℃后加入冰水中搅拌析晶，冷却，抽滤，滤饼用冰的乙酸乙酯洗涤，真空干燥得白色固体348.1 g，产率82.3%(70.5%[5]，69.8%[6]，90.0%[12]), m.p.135 ℃～136 ℃(138 ℃[12]); IRδ: 3 400～3 137(OH), 1 738(C=O), 1 700(C=O), 1 275(C-O), 1 442(O-H) cm-1。

(2)4的合成

在反应瓶中加入50%戊二醛35 mL,330 g(205 mmol),甲胺盐酸盐12 g和磷酸氢二钠21.6 g的水(320 mL)溶液，搅拌下于室温反应48 h;加入浓盐酸24 mL,于70 ℃反应2 h。冷却至室温，用10 mol·L-1NaOH溶液调至pH 10～11(出现黄色沉淀，颜色逐渐变深),用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水(80 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥,减压蒸除二氯甲烷，残余物用乙醚-正己烷重结晶得淡黄色粉末412.0 g,收率38.2%(37.2%[5], 31.0%[7]), m.p.45 ℃～46 ℃(45 ℃～46 ℃[11]),Rf=0.18[展开剂：V(氯仿) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]; IRν: 1 706(C=O), 1 374(-CH3), 2 870(-CH3), 2 920(-CH2) cm-1; ESI-MSm/z: 153.9{[M+H]+}。

(3)5的合成

在反应瓶中加入醋酸钠15.3 g,盐酸羟胺14 g和乙醇80 mL，搅拌下滴加415.3 g(100 mmol)的乙醇(60 mL)溶液，回流反应4 h。浓缩至干，加水(55 mL)溶解，加10 mol·L-1氢氧化钠溶液35 mL，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水(120 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯重结晶得黄色固体512.3 g,收率73.0%(72.4%[5]， 31.0%[7]), m.p.129 ℃～130 ℃(130 ℃～131 ℃[5]);Rf=0.52[展开剂：V(乙醇) ∶V(二氯甲烷) ∶V(氨水)=3.0 ∶1.0 ∶0.1,下同];1H NMRδ: 1.59～1.43(m, 3H), 1.72～1.88(m, 1H), 1.95～1.99(t, 2H), 2.44～2.21(m, 2H), 2.56(s, 3H, CH3), 2.74～2.79(q, 1H, CH), 2.99～3.09(m, 3H), 9.42(s, 1H, =N OH);13C NMRδ: 8.00(9C), 7.65～7.77(1C, 5C), 2.00(7C), 1.08～1.15(2C, 4C, 6C, 8C), 12.57(3C)。

(4)endo-1的合成

在四口烧瓶中加入LiAlH43.4 g的无水THF(55 mL)溶液，搅拌下于-10 ℃～-5 ℃滴加浓硫酸3.0 mL的THF(11.25 mL)溶液，反应2 h;于30 ℃滴加54.5 g(27 mmol)的THF(80 mL)溶液(约30 min)，滴毕，于40 ℃反应8 h。冷却至-10 ℃，小心加入H2O(15 mL)和THF(15 mL)的混合溶液，于30 ℃反应1.5 h。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液与洗液，用无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂得黄色液体endo,exo-14.0 g，还原收率96.6%(65.4%[5], 93%[7], 92%[8])。

endo,exo-1经柱层析[洗脱剂:V(乙醇) ∶V(二氯甲烷) ∶V(氨水)=3.0 ∶1.0 ∶0.1]]分离得淡黄色液体endo-13.05 g(占endo,exo-1的76.06%),收率73.5%, b.p.200 ℃/101 kPa,Rf=0.21;1H NMRδ: 3.25～3.29(m, 1H, CHNH2), 3.00～3.03(m, 2H, NCH), 2.45(s, 3H, CH3), 2.26～2.36(q, 2H, CH2), 1.46～1.96(m, 4H, CH2), 1.25～1.99(m, 4H, CH2);13C NMRδ: 13.9(1C), 23.8(2C), 36.5(2C), 39.9(1C), 42.1(1C), 51.2(2C); ESI-MSm/z: 155{[M+H]+}。

2 结果与讨论

在3的合成中，文献方法采用发烟硫酸[12]，或20%的发烟硫酸[5]，由于发烟硫酸存在环境污染较大，操作不便等缺点，因此改用浓硫酸[6]，由于反应不断有水生成，会降低硫酸活性，影响产率。鉴于以上两点，本文作了改进，采用混酸[V(98% H2SO4) ∶V(20%发烟H2SO4)=3∶1]，一方面有效降低了SO3在硫酸中的含量，不会有大量的硫酸雾，操作较方便；另一方面在浓硫酸中加入一定浓度的发烟硫酸后，由于SO3能吸收反应生成的水，有利于该反应进行。虽然产率较文献值[12]低，但具有更好的经济性和可操作性。

合成4时，由于反应历程比较复杂，副产物较多，延长反应时间对提高收率有利，实验结果表明反应时间以48 h为宜。并且本文采用简单的重结晶代替文献[5]方法的减压蒸馏提纯方法，操作更简单。收率略有提高。

采用文献[7]方法合成5，由于直接将盐酸羟胺固体加入反应瓶中，固体在有机相中不容易溶解，致使产率低。本文则通过盐酸羟胺与醋酸钠的反应生成醋酸和羟胺，再进行后面的反应，能够大大提高收率。实验结果表明多加醋酸钠，产率最高能达到73%。为得到纯度更高的产品，可采用简单的乙酸乙酯重结晶方法提纯。

使用变性LiAlH4作为氢化还原试剂[9]合成1,由于变性LiAlH4体积较大，进攻外侧的空间位阻比进攻内侧小，所以得到的大多数产物都是exo-1。实验结果表明，用摩尔数3倍于原料的变性LiAlH4还原，并适当延长反应时间，endo-1产率能达到96.6%，且纯度较高。

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