外消旋盐酸西布曲明的手性拆分*
2011-11-22吕秀娟施小新
吕秀娟, 董 菁, 倪 峰, 肖 森, 施小新
(华东理工大学 药学院,上海 200237)
外消旋盐酸西布曲明【(RS)-1,化学名N-{1-[ 1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N,N-二甲基胺盐酸盐单水合物】 是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,由德国Knoll公司研制开发,于1998年在美国首次上市,商品名Meridia,用于治疗肥胖症[1], 2000年该药获得国家药品监督管理局批准在中国上市。尽管(RS)-1含有一个手性中心,但到目前为止它仍然以消旋体形式投放市场,并在临床中用作减肥药。在动物模型试验中,(RS)-1的右旋和左旋异构体具有明显不同的生理作用,(R)-(+)-盐酸西布曲明[(R)-1, Chart 1]比1和(S)-(-)-盐酸西布曲明[(S)-1, Chart 1]更能影响动物脑内的5-羟色胺和去甲肾上腺素水平,可以更有效地抑制食欲[2~4]。
(S)-1 (R)-1
合成(RS)-1的方法[5~9]较多,但未见合成(R)-1的相关报道。2008年,王朝阳等[10]以D-樟脑-10-磺酸为拆分剂拆分(RS)-1。本文以(D)-(+)-二苯甲酰酒石酸(Ⅰ)为手性拆分剂,(RS)-1在乙酸乙酯中被拆分为(R)-1(收率35.4%, 99%ee)和(S)-1(收率33.7%, 99%ee)。图1为(RS)-1的拆分示意图。
图1(RS)-1拆分示意图
Figure1The resolution sketch map of (RS)-1
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
SGW X-4型熔点仪(温度计未校正);WZZ-1S型自动旋光仪;LC-10AT型高效液相色谱仪(HPLC, CHIRAL-AGP手性柱,洗脱剂:甲酸铵-甲醇)。
(RS)-1[5]和Ⅰ[11]按文献方法自制;其余所用试剂均为分析纯或化学纯。
1.2 拆分
(1) (RS)-1母体的制备
在三颈瓶中加入(RS)-1 26.7 g(79.9 mmol),碳酸钾15 g(108.7 mmol),水150 mL和乙酸乙酯150 mL,剧烈搅拌30 min。移至分液漏斗静置分层,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得(RS)-1母体22.1 g(79.1 mmol),收率99%。
(2) (RS)-1的手性拆分
在三颈瓶中加入Ⅰ 28.2 g(78.8 mmol)的乙酸乙酯(100 mL)溶液,搅拌下于50 ℃~60 ℃滴加(RS)-1母体22.0 g(78.7 mmol)的乙酸乙酯(150 mL)溶液,滴毕,继续搅拌30 min(有白色晶体析出);冷却至室温搅拌2 h。抽滤,滤饼干燥得白色晶体Ⅰ-(R)-1粗品 23.5 g(36.9 mmol),收率46.8%。滤液备用。
(3) (R)-1的制备
(4) (S)-1的制备
2 结果与讨论
2.1 手性拆分条件的选择
拆分过程中所用的手性酸以及溶剂对拆分收率和产物手性纯度影响较大。本文试验了酒石酸、二苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑磺酸和扁桃酸等手性酸作拆分剂,并试验了乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈和THF等溶剂。结果发现:用(D)-(+)-二苯甲酰酒石酸作手性拆分剂,乙酸乙酯作拆分溶剂,拆分效果最佳。拆分过程中析出的晶体盐为(R,R,R)-(+)-二苯甲酰酒石酸西布曲明,其旋光纯度可达94%,在混合溶剂[V(乙酸乙酯)∶V(乙醇)=1 ∶1]中重结晶两次或在异丙醇中重结晶两次都可使其旋光纯度达到99.5%,但后者的收率更高。
2.2 (S)-1制备方法的改进
为了得到光学纯的(S)-1,文献[13]报道先将拆分母液碱化后与(L)-(-)-二苯甲酰酒石酸在乙酸乙酯中成盐析晶,该晶体经过精制、碱化、与盐酸成盐得光学纯的(S)-1。我们将拆分母液碱化后得到的光学纯度为93%的(S)-1母体,直接与盐酸成盐,再用混合溶剂[V(乙酸乙酯)∶V(乙醇)=1 ∶1]重结晶两次就可以制得光学纯度为99.5%的(S)-1,与文献方法相比更简单易行。
2.3 结晶水对比旋光的影响
新制得的(R)-1和(S)-1的比旋光分别为+3.3°和-3.3°。但是由于(R)-1和(S)-1在空气中易吸水,慢慢变成相应的单水合物,因此在放置较长的一段时间后,其比旋光分别变为+3.1°和-3.1°。
3 结论
以D-(+)-二苯甲酰酒石酸为拆分剂,外消旋盐酸西布曲明在乙酸乙酯中经手性拆分,以35.4%的总收率得到(R)-(+)-盐酸西布曲明。母液经过碱化、成盐酸盐、重结晶,以33.7%的总收率得到(S)-(-)-盐酸西布曲明,ee均大于99%。
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