曲唑酮治疗阿尔茨海默病伴发精神行为症状的临床研究

衣 磊 张桂敏 孙 波

阿尔茨海默病患者常伴发精神病性症状、抑郁、焦虑及行为紊乱等症状，称之为痴呆的行为和精神症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)。非典型抗精神病药奥氮平为治疗BPSD 的常用药物。但近年来，非典型抗精神病药的远期不良反应尤其是病死率增高却逐渐显现出来。为此，本文采用曲唑酮与奥氮平对照治疗，并比较二者的疗效和安全性。现报道于后。

1 对象和方法

1.1 对象 为2009 年6 月～2010 年12 月在我院住院的阿尔茨海默病患者，均符合CCMD-3 诊断标准，并经三级查房明确诊断。所有患者均伴有精神病性症状、抑郁、焦虑及行为紊乱等症状，简易智能状态检查(MMSE)＜24 分，痴呆行为量表(BRSD)≥8 分。共71 例，其中男性39 例，女性32例，平均年龄(72 ±6.2)岁。均联合多奈哌齐、茴拉西坦等改善认知。

1.2 方法 35 例采用奥氮平治疗，2.5～10mg/d;36 例为曲唑酮，50～100mg/d。服药时间为晚1 次或午晚各1 次。服药前入组患者先经过1 周清洗期，再进入药物治疗期。治疗中禁用其他抗精神病药及镇静催眠药。治疗中每日监测血压及心率，每4 周测体重，并实施血常规、心电图、肝、肾功、血糖、电解质及脑电图检查。8 周后以BRSD 评定疗效，即减分率75%～100%为痊愈，50%～75%为显进，25%～50% 为进步，＜25% 为无效。每周以TESS评定药物不良反应。

1.3 统计学处理 应用SPSS11.5 统计软件进行统计学处理，组间率的比较采用四格表χ2检验，均数间的相互比较t 检验。

2 结 果

2.1 两组一资料比较(见表1)。

表1 两组一般资料比较

由表1 显示，两组在平均年龄，治疗前MMSE和BRSD 评分方面均无明显差异(P 均＞0.05)。

2.2 两组疗效比较(见表2)。

表2 两组疗效比较

2.3 两组不良反应比较(见表3)。

表3 两组不良反应比较

两组均完成8 周系统治疗，无患者因不良反应停药。曲唑酮组发生不良反应5 例(13.9%)，而奥氮平组为13 例(37.1%)，曲唑酮组不良反应的发生率明显低于奥氮平组(χ2=5.07，P ＜0.05)，其中体重增加和代谢异常的发生率曲唑酮组明显低于奥氮平组(P ＜0.05)，而口干、便秘、步态异常、嗜睡、头晕、恶心呕吐及视力模糊方面的发生率两组之间则无明显差异(P ＞0.05)。

3 讨 论

阿尔茨海默病所伴发的精神行为症状，不仅决定着患者的生活质量，而且会进一步加重患者的认知损害，对患者本人及其照料者的生活质量造成极大的影响，甚至会对患者及其家属的人身安全造成危害［1］。BPSD 在痴呆患者中的发病率极高，国内调查显示，AD 患者的行为和精神症状发生率几乎达100%。非典型抗精神病曾为BPSD 的首选药物而被广泛应用，但非典型抗精神病药引致的不良反应却逐渐显现出来。欧洲药品评价局(EMEA)根据临床实验数据宣布:服用奥氮平的老年痴呆患者与服用安慰剂的对照人群相比，其脑血管不良反应增加3 倍，死亡率增加2 倍［2］。美国药品安全委员会(FDA)对另一种非典型抗精神病药利培酮发出了类似奥氮平的信息。2005 年，FDA 发出黑框警告:非典型抗精神病药物用于老年痴呆症患者行为障碍的治疗与其死亡率增加有关［3］。

曲唑酮以其良好的疗效和较低的不良反应在BPSD 中得到了越来越广泛的应用。曲唑酮能阻断5-HT 回收，增加突触间隙5-HT 浓度，同时还是一种突触后膜完全性5-HT1A受体激动剂，其代谢物m-氯苯哌嗪是高效部分5-HT1A受体激动剂，又同时拮抗5-HT2受体。三种效应均抗抑郁，可能是曲唑酮在BPSD 中对抑郁焦虑的作用机制［3］。神经病理学及神经生化的研究发现:存在精神症状的AD 患者在黑质中具有较高水平的去甲肾上腺素，5-HT 水平低［4］。曲唑酮可以增加5-HT 水平同时可以阻断ɑ1和H1受体，通过拟五羟色胺(5-HT)能而增加γ-氨基丁酸(GABA)能，从而发挥镇静催眠作用，减少痴呆患者的攻击行为［4］。这些方面可能正是能对BPSD 中的精神病性症状以及紊乱行为产生作用的原因。

诸多研究发现，奥氮平最常见的不良反应为体重增加和代谢异常，约7%患者因不良反应停药。而曲唑酮的不良反应较少，程度较轻。最常见的不良反应包括倦睡、视力模糊、头晕、胃肠道反应等，偶有严重不良反应，但不多见。

综上所述，曲唑酮治疗BPSD 疗效确切，而在安全性方面相比也优于奥氮平。

1 Ballard C，Gray A，Ayre G.Psychotic symptoms，aggression and restlessness in dementia［J］.Rev Neurol(Paris)，1999，155(Supp1 4):44～52.

2 Odagski Y，Toyoshima R，Yamauchi T.Trazodone and its active metabolite m-chlorophenylpiperazine as partial agonists at 5-HT1Areceptors assessd by［35S］GTP gamma S binding［J］.J Psychopharmacol，2005，19(3):235～241.

3 Shinosaki K，Nishikawa T，Takeda M.Neurobilolgical basis of behavioral and psychological symptoms in dementia of the Alzheimer type［J］.Psychiatry Clin Neurosci，2000，54(6):611～620.

4 Mendelson WB.A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia［J］.J Clin Psychiatry，2005，66(4):469～476.