局部IgE在鼻及鼻窦变态反应性疾病中的表达

刘娟 王德辉

·综述·

局部IgE在鼻及鼻窦变态反应性疾病中的表达

刘娟 王德辉

研究证实，鼻黏膜局部可以合成免疫球蛋白E(immunoglobulin, IgE)。鼻及鼻窦变态反应性疾病，包括变应性鼻炎、变应性真菌性鼻-鼻窦炎和鼻息肉等，鼻黏膜IgE表达增高。检测鼻及鼻窦黏膜局部IgE的表达水平，对于诊断和治疗这类疾病可能具有重要意义。

免疫球蛋白E(immunoglobulin-E, IgE)在鼻及鼻窦变态反应性疾病中发挥重要作用。临床上，皮肤试验和血清学特异性IgE是诊断这类疾病的一线方法，但均为间接诊断，反映的都是全身特异性状态。然而，很多患者临床病史明显疑似变态反应性疾病，皮肤试验和(或)血清学特异性IgE却为阴性。很多学者发现原因可能是鼻黏膜局部的变态反应及其IgE发挥的作用。目前，很多证据表明，鼻黏膜可以合成IgE，在鼻及鼻窦变态反应性疾病中发挥重要作用。

1 鼻黏膜可以产生IgE的证据

1970年Tse等[1]描述了变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)患者鼻分泌物中的豚草特异性IgE，引出了局部鼻黏膜产生IgE的概念。Cameron等[2]取过敏患者鼻腔组织在体外抗原刺激，发现可以生成SεSμDNA环(Sε和Sμ重组所形成的产物，即IgM转换为IgE过程中的产物)，并用白细胞介素4(inter leukin-4，IL-4)(亦称IgE免疫增强因子，IgE-PF)，IL-13单抗阻断，发现转换受阻。他们认为鼻黏膜B细胞受局部抗原刺激后可产生IgE。Gevaert等[3]在解释实验结果时认为：局部IgE的产生导致血浆IgE和鼻息肉组织中的IgE不一致；并证实鼻息肉中存在富集浆细胞的次级淋巴组织和富集B细胞、T细胞的淋巴滤泡，且在这些组织中发现了IgE。此外，Takhar等[4]发现，与非变应性鼻炎组相比，AR患者下鼻甲活检组织中存在激活诱导的胞嘧啶脱氨酶(一种免疫球蛋白转换所需的酶，传统理论认为只在淋巴组织生发中心的B细胞中产生)、多种胚系基因转录物、IgE胚系基因转录物，而且它们在花粉季节会上调。这高度提示，AR患者鼻部存在免疫球蛋白类别转换。大多数学者都证实局部鼻黏膜可以产生IgE。

在体内大部分IgE分布在呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管的肥大细胞上。关于IgE分子从合成部位运输到组织和循环的过程仍然不清楚。鼻黏膜包含了IgE产生所需的多种细胞及调节IgE合成的细胞因子：巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞；白介素3(interleukin-3, IL-3)、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IFN、IL-10、IL-12等。此外，鼻黏膜局部IgE的分泌是弥漫的，并不局限于一个解剖位置，下鼻甲和鼻窦黏膜IgE的分泌没有显著区别，但上皮下IgE明显高于上皮[5]。

2 AR局部IgE的表达

很多学者证实AR患者鼻分泌物和鼻黏膜总IgE和抗原特异性IgE升高，局部IgE在AR中可能发挥着重要作用。一部分病史与皮肤试验和/或血清学检测不相符的患者，局部IgE也有明显升高。

2000年KleinJan等[6]在以前实验的基础上再次证明AR患者鼻黏膜IgE阳性的B细胞和浆细胞明显高于非AR，且应用针对IgE的抗体阻断后，阳性细胞明显下降。Rondon等[7]也发现AR患者经草粉激发后局部可以产生特异性IgE。局部IgE可在鼻黏膜产生已详细阐述，AR患者局部检测到IgE就不难理解。

在此详细讨论疑似AR患者局部IgE的表达，这部分患者皮肤试验和(或)血清特异性IgE阴性。

Rondon等[7]在研究局部IgE时发现，常年非变应性鼻炎(perennial nonallergic rhinitis, PNAR)患者鼻腔冲洗液白细胞中的淋巴细胞类型与常年变应性鼻炎(perennial allergic rhinitis, PAR)患者相似，但与正常对照组明显不同。在他们的实验中，PNAR组屋尘螨鼻腔激发试验阳性率为54%，鼻腔屋尘螨特异性IgE阳性率为22%。虽然皮肤试验和(或)血清特异性IgE阴性，但正因为鼻腔局部存在变态反应并能合成IgE，才形成了该结果。Pant等[8]也证实一部分持续性非AR患者存在局部炎症，鼻激发试验阳性，鼻黏膜产生IgE。Powe和Jones[9]综合分析了这方面研究，主要从4个方面论证疑似AR患者局部存在变态反应：①鼻分泌物检测特异性IgE和过敏介质；②过敏原激发试验后，过敏症状的表现和鼻道的生理改变；③鼻黏膜局部炎症细胞及其产物的组织学研究；④非AR患者鼻黏膜结合过敏原的能力。在此基础上，他们还阐述了这种现象产生的可能机制：①由于过敏原的特异性，常规过敏原不能激发皮肤试验；②隐蔽抗原，即许多未被检测的抗原；③由于组织特异性，过敏原不能激发皮肤试验；④非IgE介导的过敏。

虽然AR和疑似AR鼻黏膜局部可以分泌IgE，但详细机制还有待阐明，与临床症状的关系也有待进一步研究。

3 变应性真菌性鼻-鼻窦炎局部IgE的表达

IgE在变应性真菌性鼻-鼻窦炎(allergic fungal rhinosinusitis, AFRS)中的作用一直存在争议。AFRS患者通常对多种真菌和非真菌抗原过敏，相应血清特异性IgE也升高,但并不是所有患者都增高。或许局部IgE可以解释上述现象。

Carney等[10]证实，与正常对照组相比，AFRS鼻窦黏膜IgE阳性细胞明显上升。Chang和Fang[11]的一项研究显示，14例AFRS患者中，12例筛窦黏膜曲霉IgE阳性，但血清IgE阴性。Wise等[12]研究局部IgE时发现，与对照组和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉组相比，AFRS患者下鼻甲上皮和上皮下IgE明显升高，且上皮下IgE多于上皮。Ahn等[5]通过免疫组织化学做了类似研究，得出相同结论。这些研究证实，AFRS患者局部特异性IgE明显升高。

即使局部IgE产生增加，IgE介导的I型超敏反应需要肥大细胞脱颗粒产生组胺，但临床上抗组胺药物却不能消除和缓解患者症状。这表明局部IgE在AFRS中的作用还是很不清楚，需要进一步研究。

4 鼻息肉患者局部IgE的表达

虽然与普通人群相比，过敏患者鼻息肉发病率未明显升高，但很多研究证实鼻息肉组织中存在IgE。Suh等[13]根据皮肤试验对屋尘螨的反应，将所有鼻息肉患者分为强反应组、弱反应组和不反应组，强反应组和弱反应组鼻息肉组织中屋尘螨特异性IgE阳性率分别为60%(9/15)和22%(4/18)。Bachert等[14]证实鼻息肉组织中存在抗原或微生物产物的变态反应。Sabirov等[15]也发现，链格孢菌特异性IgE在鼻息肉伴过敏患者鼻息肉组织中的表达明显高于非息肉组织。他们还得出结论，无论血清特异性IgE是否阳性，鼻腔局部链格孢菌特异性IgE和嗜酸性炎性反应都与鼻息肉相关。

近来，Sheahan等[16]也提出了鼻息肉不伴过敏患者局部组织存在IgE的证据。他们报道皮肤试验阴性的患者鼻息肉组织中57%可检测到抗原特异性IgE，包括季节性和常年性的各种抗原。Bachert等[17]证明，与AR显著不同的是鼻息肉中特异性IgE与皮肤试验没有明显相关性。从上述研究发现，鼻息肉似乎与局部变态反应的关系更密切。

但有学者提出不同的观点。临床上大多数鼻息肉患者无变态反应史，且血清IgE水平不高，还发现鼻息肉中合成 IgE的浆细胞较少见[18]。Li等[19]将双侧鼻窦炎伴单侧鼻息肉的患者作为研究对象，发现息肉侧鼻息肉和非息肉侧组织特异性IgE并没有明显区别，认为局部变态反应不是单侧鼻息肉发病的主要原因。

研究表明，金黄色葡萄球菌超抗原在鼻息肉中发挥重要作用。超抗原不需要抗原呈递即可直接激活中鼻道鼻黏膜内的大量Th2细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞，使其合成释放大量促炎性因子，加重中鼻道内的炎性反应，促使息肉形成。金黄色葡萄球菌在鼻腔中定居，激活T细胞克隆的潜能表明其对鼻息肉的形成可能发挥重要的作用。Gevaert[3]等证实，鼻息肉中含有高滴度的金黄色葡萄球菌肠毒素IgE。Tripathi等[20]研究了金黄色葡萄球菌肠毒素在息肉中的作用，认为其对息肉的形成发挥了重要作用。Van等[21]发现鼻息肉组织中金黄色葡萄球菌肠毒素IgE阳性率高达70%。

5 局部IgE的应用

尽管皮肤试验和血清学特异性IgE在临床上应用多年，并作出巨大贡献，但这些方法都不能检测局部IgE。局部IgE在鼻及鼻窦变态反应性疾病中可能发挥更重要的作用。它可以更好解释某些现象：第一，为什么有些患者表现为AR，甚至发展至哮喘；有些患者却没有明显的临床症状，尽管他们的皮肤试验和(或)血清特异性IgE可能都为阳性。第二，许多疑似AR患者皮肤试验和(或)血清特异性IgE为阴性。第三，局部IgE的产生已成为共识，虽然在疾病中的确切作用还有待研究，但针对局部IgE的治疗却可能成为一种有效的治疗方法；第四，鼻及鼻窦变异性疾病的发病是多因素、多步骤的过程，是多种病理状态相关炎症过程的最终结果。对局部IgE的研究，有助于阐明发病机制。

目前局部IgE的检测处于实验阶段，离临床应用还有一段距离。但无论如何，局部IgE对鼻及鼻窦变态反应性疾病的诊断和治疗都具有重要意义。

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2010-06-28)

(本文编辑 杨美琴)

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