IMD在冠状动脉造影及介入治疗前后的变化及临床意义

陈双春，李荣山，郜玉珍，乔玉峰 (山西医科大学第二临床医学院肾内科，山西省肾脏病研究所，太原030001;通讯作者，E-mail:rongshanli@yahoo.com.cn)

Intermedin/adrenomedullin 2(IMD/ADM-2)是近期发现的降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)超家族的新成员［1，2］，其结构功能与同家系的肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)相似，也是通过CGRP超家族共同的受体即降钙素受体样受体/受体活性修饰蛋白复合体(calcitonin receptor-like receptor/receptor activity-modifying protein receptor complexes，CRLR/RAMPs)发挥效应［1］。大量文献证实ADM在心血管自稳态调节适应中起着重要的保护性调控作用［3－5］。因此推测作为ADM横向同源物(paralog)的IMD，与ADM一样具有强大的心肾保护作用。本研究通过观察行冠状动脉造影及介入治疗术患者手术前后IMD水平的变化，探讨其在冠心病疾病过程中的变化规律及临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 随机选择2010－10～2010－12在我院接受冠状动脉造影及介入治疗的心内科住院患者52例作为冠状动脉造影及介入治疗组(简称冠造介入组)，男28例，女24例，平均年龄(56.98±8.88)岁。对照组则随机选取同期体检中心查体健康个体20例，男10例，女10例，平均年龄(47.45±10.30)岁，临床排除冠心病、糖尿病、高血脂等疾病。所有临床资料均由患者本人提供并且资料完整，无急慢性感染、消化道疾病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤和结缔组织疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 记录入选患者基本资料包括姓名、性别、年龄、吸烟、饮酒史、入院时血压、既往病史等，检测并记录术前血红蛋白、红细胞压积、尿比重、空腹血糖值、血白蛋白、血脂、肾功能及术后24 h肾功能等，并根据MDRD公式［6］计算:肾小球滤过率(eGFR)=186 × 血肌酐(mg/dl)－1.154× 年龄－0.203(女性乘以0.742)。

1.2.2 冠状动脉造影及诊断标准 所有患者均取左侧桡动脉为穿刺点，造影剂为低渗非离子型。冠心病的诊断标准为冠状动脉造影至少有1支心外膜下血管狭窄超过50%;冠状动脉狭窄程度小于50%者，诊断为冠状动脉粥样硬化;冠状动脉造影正常，临床有典型心绞痛、心电图有T波改变或有轻度sTT有改变，并已排除其他导致胸痛的疾病，诊断为冠状动脉痉挛［7］。

1.2.3 样本采集与处理 所有入选患者于冠脉造影及介入治疗术前及术后24 h卧位取静脉血2 ml，注入含10%EDTA 30 μl和抑肽酶 30 μl的试管中混匀，4℃ 3 500 r/min离心15 min，分离血浆置于－70℃冰箱中保存同批待测。所有标本同批放免分析法测定IMD，试剂盒由美国Phoenix Pharmaceuticals公司提供。IMD/ADM-2(人)试剂盒与人、大鼠、小鼠的IMD及IMD53(人)、IMD8-47的交叉反应100%;与人、大鼠的ADM，人的Prepro-IMD(25－56)、Prepro-IMD(57－92)及人、大鼠的 CGRP无交叉反应;结合率为42%。操作按说明书进行。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料采用±s表示，组间差异采用独立样本资料t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料及IMD水平比较 如表1所示，与正常对照组相比，冠造介入组患者入院时血压、血小板计数、随机血糖及尿素氮均明显增高，差异具有统计学意义(P＜0.05)。而IMD水平则明显较低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组其余指标相比无明显差异。

表1 两组研究对象临床资料及IMD水平比较Tab 1 Comparison of clinical information and IMD levels between two groups

2.2 冠造及介入治疗前后的肾功能、肾小球滤过率及IMD水平比较 与造影及介入治疗术前相比，52例冠造介入组患者术后尿素氮明显降低，IMD水平则明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，而术后GFR则显著高于造影介入治疗术前的GFR水平(P＜0.01)，见表2。血肌酐、尿酸及β2微球蛋白在手术前后无明显变化。

表2 冠造介入组患者冠造及介入治疗前后的肾功能、GFR及IMD水平比较Tab 2 Renal function，GFR，IMD levels before and after coronary angiography and intervention treatment

2.3 冠造介入组造影显示冠心病患者与非冠心病患者临床资料及IMD水平比较 冠造介入组患者中，34例冠脉造影显示冠心病者血清高密度脂蛋白胆固醇明显低于18例非冠心病者，差异具有统计学意义(P＜0.05，见表3)。术前IMD水平在冠心病者中明显低于非冠心病者(P＜0.05);术后IMD水平在两组中均显著升高，差异具有统计学意义(P＜0.05，见表4)。其余资料相比无明显差异。

表3 冠造介入组造影显示冠心病患者与非冠心病患者临床资料比较Tab 3 Comparison of clinical information between patients with coronary heart disease and non-coronary heart disease in coronary angiography and intervention treatment group

表4 冠造介入组造影显示冠心病患者与非冠心病患者治疗前后的尿素氮、血肌酐、GFR及IMD水平比较Tab 4 Urea nitrogen，serum creatinine，GFR，IMD levels before and after coronary angiography and intervention treatment

3 讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或/和因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病，亦称缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)。而血脂异常、高血压、糖尿病或糖耐量异常等均为冠状动脉粥样硬化的主要危险因素。本研究结果表明，冠心病组血压、血糖均高于正常对照组，这进一步证实之前的研究结果，提示本研究中冠心病组患者存在高血压、糖尿病或糖耐量异常的高危因素。

降钙素基因相关肽超家族属于小分子活性肽之一，该家族成员包括降钙素(caleitonin，CT)、降钙素基因相关肽(caleitonin gene-related peptide，GRP)、胰淀粉样多肽(amylin，AMY)及肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)等［8］。它们在多肽链的组成、结构、受体结合特点及生物学效应方面有诸多相似之处，通过CGRP超家族特异性复合物参与了心血管、呼吸、消化、泌尿以及神经内分泌等系统功能的调节，在机体自稳态调节中发挥着重要作用［3］。Intermedin(IMD)作为降钙素基因相关肽超家族的新成员［1，2］，其结构功能与同家族的 ADM 有许多相似性，故又称为ADM-2。许多研究已表明IMD在心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、高血压等疾病状态下起重要的保护作用［9，10］。也有研究表明，IMD 具有强大的心血管保护作用，IMD含量越高，提示其保护作用越强［11］。而本研究发现，在冠心病组血浆 IMD的水平显著降低，提示冠心病患者中存在IMD的普遍降低，推测IMD水平降低可能为冠心病患者的潜在危险因素之一;在临床上，是否可以外源性给予IMD预防、治疗冠心病，有待我们进一步研究。

冠状动脉造影及介入治疗是指在冠状动脉造影的基础上，若存在冠状动脉的狭窄甚至闭塞，则用心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注，是心肌血流重建术的一种。因此，在冠状动脉造影及介入治疗过程中存在心肌缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)。此前多数研究已经证实［9，11］，IMD 对于 IRI具有明显的心肌保护作用。IMD能明显地改善由缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)引起的心脏功能降低和心动过缓，并显著降低I/R心肌乳酸脱氢酶活性和丙二醛的生成、血浆总蛋白及肌红蛋白含量。IMD还能通过增加心肌cAMP水平改善I/R造成的心脏功能的影响，通过增加冠状动脉流量，减轻I/R所致的心肌损伤［12－14］。本研究结果显示，冠状动脉造影及介入治疗术后，血浆IMD水平显著增高，推测在行冠状动脉造影及介入治疗时，出现IRI，机体出现代偿性IMD增高，从而发挥其心肌保护作用。

目前IMD抑制IRI的机制尚不清楚。IRI是个复杂的过程。自由基生成增多和细胞内钙超载是IRI发病的主要机制。也有文献报道［15］，在结扎大鼠左冠状动脉前降支所致心肌I/R模型上，再灌注前5 min注射IMD，Western blot检测蛋白含量，发现IMD可通过抑制内质网应激和氧化应激改善I/R诱导的心肌损伤和凋亡。

此外，在冠心病患者中，部分是由冠状动脉痉挛导致，其冠状动脉造影正常;部分存在不同程度的动脉管腔狭窄或阻塞，其冠状动脉造影不正常，临床表现及预后较差。本研究发现，在52例冠心病患者中，冠状动脉造影不正常患者血浆IMD水平明显低于正常对照。进一步提示低IMD水平可能为冠心病患者的潜在危险因素之一，且含量越低，病变越严重。同时，两组患者在进行冠脉造影及介入治疗术后，IMD水平均较术前显著增加，也进一步提示在行冠状动脉造影及介入治疗时，出现心肌IRI，机体出现代偿性IMD的增高，从而发挥其心肌保护作用。

值得提出的是，本实验中还发现，在冠状动脉造影正常组中，甘油三酯和总胆固醇水平均高于冠状动脉造影不正常组，但无统计学意义，这可能与冠状动脉造影不正常组患者中已经开始降脂治疗有关。此外，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)是冠心病的独立危险因素之一，HDL-C的降低与冠心病和中风的发病率呈负相关。本研究显示，在冠状动脉造影正常组中，HDL-C水平高于冠状动脉造影不正常组，差异具有统计学意义，这与以往文献报道一致。进一步证实HDL-C的降低与冠心病和中风的发病率呈负相关。

总之，本研究结果显示，IMD在冠心病患者中含量较低，其水平的降低可能为冠心病潜在危险因素之一。在行冠状动脉造影及介入治疗后，出现IMD水平的增高，可能与治疗过程中的出现心肌缺血再灌注损伤，机体出现代偿有关。但是本研究样本量偏小，结果存在一定的不可靠性，在以后的研究中，我们将进行大规模临床试验研究，进一步观察IMD在冠心病发生发展以及行冠状动脉造影及介入治疗过程中变化。

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