基于回归分析的药品有效期测算方法研究

陈顺兴、张建同

（1同济大学经济与管理学院、2技源科技（中国）有限公司，上海 200092、200233）

基于回归分析的药品有效期测算方法研究

陈顺兴1，2、张建同1

（1同济大学经济与管理学院、2技源科技（中国）有限公司，上海 200092、200233）

鉴于国内很多企业对药品有效期的确定缺乏足够的认识、缺少合适的统计方法，因此，提出一种基于回归分析的药品有效期测算方法，该方法提高了药品有效期的可靠度，进而可保证药品的安全和有效性。

药品有效期；回归分析；测算

药品是用来治疗疾病、维护人类健康的一种特殊商品，有效性、安全性是其最重要的两个特性。通常药品从工厂生产出来还要经过批发、零售等环节才会到老百姓手里，所以为保证销售到人们手里的药品是安全、有效的，每个药品都一定会标示一个有效期。通常有效期可以简单的理解为药品在一定的贮存条件下，保持其质量的期限。鉴于目前国内很多企业在药品有效期测算方法上存在不足，本研究拟采用科学合理的统计学方法来测算药品有效期，以提高测算结果的可靠性，弥补这方面的局限性。

一、药品有效期测算的现状

药品的有效期通常是综合加速试验和长期试验的测试数据，进行适当的统计分析得到，最终有效期的确定一般以大量的长期稳定性试验的结果来确定。长期稳定性试验至少采用3批样品，考察项目为该产品的质量标准和一些其他实际需求。每一个考察项目根据试验方案在每个测试点都产生一个测试结果，试验结束时就产生一系列数据，所以最终汇总测试数据时需要统计的数据量相当庞大，若不使用科学合理的统计学方法很难制定出合适的有效期。

目前国内对于化学药物稳定性和有效期的法规还停留在国家食品药品监督管理局在2005年3月发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》等16个化学药品的技术研究指导原则。该指导原则借鉴了人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指导原则的部分内容，但对有效期的具体推算方法没有详细描述。该原则规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信度进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。但该指导原则没有给出具体的统计分析方法，也缺少深入的分析，因此可操作性较差。在国际上，ICH系列文件对此有较多阐述，如ICH Q1A（R2）（新原料药和制剂的稳定性试验）和ICH Q1E（稳定性试验数据的评价），对稳定性数据的评价方法和有效期的确定进行了较为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同方面进行了详细讨论。

国内外相关的指南如ICH等均建议采用统计分析的方法对这些大量的试验数据进行统计分析处理来推算有效期。但是在国内很多医药企业在确定有效期时对试验数据的分析往往过于简单和粗略，仅根据试验数据直观得到有效期或简单推算有效期，较少采用科学合理的统计分析方法确定有效期。由于缺乏对数据的科学统计分析，同时忽略了药物初始含量或杂质水平的变异程度对有效期可靠程度的影响，导致最终建立的有效期缺乏高可信度。所以我们应在遵守国内指导原则的基础上借鉴ICH等指南，并尽可能采取科学统计分析方法得到可信度高的有效期。

二、基于回归分析的药品有效期测算方法

在确定有效期的统计分析过程中，一般先选择可以定量的，并且对药品的安全、有效性有重大影响的指标进行分析。比如药物有效成分的含量（即标示量）和杂质含量，对药物的安全使用来说，这是非常关键的两个指标。

下面是国内某公司开发的一个新产品A，在申报时需提供产品的有效期。目前其长期稳定性考察结果如下：（表1）

1.基于标示量的有效期推算

先将标示量的测试结果导入Excel，使用6SQ统计加载项，选择回归分析中的一元线性回归，得表2。

表2 经统计后标示量的稳定性数据表

在表2中选择时间和预测区间的下限做散点图。在散点图中选择添加趋势线，如可直接观察得到预测区间的下限值呈线性，可直接在趋势预测/回归分析类型中选择线性，如数据不明显，可反复选择不同回归类型，在趋势预测选项下填入合适的周期并选择显示公式和R2值，即得图1。

图1 预测区间下限最佳回归拟合方程

图1中R2是趋势线拟合程度的指标，它的数值大小可以反映趋势线的估计值与对应的实际数据之间的拟合程度，拟合程度越高，趋势线的可靠性就越高。R2是取值范围在0～1之间的数值，当趋势线的 R2等于1或接近1时，其可靠性最高，反之则可靠性较低。R2也称为决定系数，其中最大值所对应的即为最佳拟合线。在图1中线性回归的R2值较高，故选择该曲线作为推算依据。通常推算有效期可以采取两种方法，直接作图法和计算法。直接作图法只需从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。该方法的优点是简单直观，缺点是较为粗糙。计算法是将表示量90%代入拟合方程，即90 = - 0.239X + 97.538，得31.5即为有效期，该方法较作图法更精确。

2.基于杂质含量的有效期推算

从图1来看，以标示量计算该产品的有效期为31.5个月，但是一个产品的考察项目有多个，其中对产品的安全使用起决定作用的还有杂质的变化。杂质是指任何影响药品纯度的物质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产生的降解产物。新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有关新药申报要求进行研究，也可参考ICH Q3A（新原料药中的杂质）和Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对杂质和降解产物进行安全性评价。一般情况下产品组分中杂质含量的标准，是根据该杂质的毒性及对人体的影响等因素来制定的。换言之，一旦杂质超过制定的可接受标准，就会给使用者带来安全方面的威胁。表3是根据杂质的稳定性测试数据进行统计后得到的结果。

表3 经统计后标示量的稳定性数据表

具体有效期的推算步骤同含量推算步骤，但须特别注意，作散点图时需要取预测区间的上限，再作回归拟合方程，得图2。

图2 以杂质含量计算的有效期图表

3.有效期推算结果分析

从上述推算结果可以很明显看出，如果单从有效成分含量这个考察项目来看这个产品的有效期可以达到31个月，但是从杂质的稳定性情况来看，超过28个月杂质就会超过可接受标准。所以依此类推，新产品A所有可定量的检测项目都必须一一考察，最后取其中最小值。同时所有需要考察的定性项目在考察期内也必须全部符合可接受标准。上述例子中若没有其他定量项目的结果低于28个月并且定性项目都符合标准，那么该产品的有效期就可以定在不超过28个月。

三、研究结论和展望

对于药品有效期的推算，传统的方法没有考虑药物初始含量或杂质水平的变异程度，或过于简单或使用大量复杂的数学公式，导致推算得到的有效期不够准确，从而影响药品的安全使用。本文采用了与Excel结合的6SQ插件与Excel本身结合，基于药物初始含量或杂质水平的变异程度，对大量的稳定性测试数据进行科学合理的统计分析，能够保证快速得到准确的分析结果。该方法不仅可以得到有效期内任何时间点的估计值，也可得到有效期外任何时间点的估计值。所以该方法为确定有效期的推算提供了科学依据，在企业申报新药时可将其作为确定有效期的有效方法。

本文对如何运用科学合理的统计方法来推算药品有效期进行了一定程度的探讨，但受能力、时间和篇幅的限制，对稳定性试验方案的设计中批的选择、贮存条件、偏差的处理等事宜，尚需要许多有待进一步深入进行的工作。

10.3969/j.issn.1674-8905.2011.02.009

（责任编辑：周群艳）