北京地区80家企业实施新版GMP现状调查（上）

□文 孔莉 张凤梅 宋然然

2011年3月1日，《药品生产质量管理规范》（2010年修订）即新版GMP已开始实施,新版GMP在给制药行业带来发展机遇的同时，也带来了挑战。推进新版GMP的难点有哪些？药品生产企业GMP执行现状如何？药品监督管理部门应该如何引导企业贯彻新版GMP的要求？2011年2月～2011年8月，北京市药品监督管理局药品认证管理中心在相关部门协同配合下，就此对北京市80家药品生产企业的GMP实施现状进行了调查。

部分企业距新版GMP要求仍有差距

此次调查中的80家企业，有无菌制剂企业28家（含生物制品生产企业7家），普通制剂企业42家，中药饮片企业10家。调查的主要方式为：对17家药品生产企业新版GMP认证检查、13家药品生产企业98年版GMP延续检查的情况进行分析；现场走访了36家药品生产企业并与14家企业座谈调研；对药品生产企业日常监管情况的汇总分析；召开联席会，收集来自监管部门和业内专家的相关意见。

笔者在调查中了解到，截至目前，北京市持有《药品生产许可证》的药品生产企业共计247家。取得北京市颁发GMP证书（包括按剂型或品种）的261个、取得国家局证书86个。根据2009年度北京市医药行业分析报告，北京药品生产企业（统计总数123家）主营业务收入亿元以上企业共有35家（占28%）。北京医药工业总产值、主营业务收入和利润总额分别列全国第9位、第8位和第5位。化学制剂子行业的三个指标均位列第4名。生物制药的工业总产值、主营业务收入均列全国第9名，利润总额位列第4名。北京市的医药行业指标中，利润总额排位最好的位居第5，总产值位居第9，主营业务收入位居第8。2009年，化药制药和生物制药增长强劲，而中成药一直增长乏力，中药饮片则出现了负增长（-6.6%）。

本次调研根据选择有代表性企业、范围涵盖各类型企业的基本原则,确定了36家药品生产企业，采取与药监分局联合、划片、分系统的方式收集调研情况，并进行汇总。评估企业现状与新版GMP要求的差距，分析企业执行新版GMP可能存在的难点问题；对参加新版GMP认证、延续效期检查的情况进行回顾，分析目前企业普遍存在的问题。

此次调查中，先后对36家药品生产企业新版GMP执行情况进行了走访调查。调查显示，在人员情况方面，18家企业（占50%）能够做到关键岗位人员相对固定；28家企业（约占78%）的质量管理人员（含QA、QC）数量与其生产相适应（见附图1）；33家企业（约占92%）的质量负责人、生产负责人具有大学专科以上相关学历。

在洁净级别设置方面，32家（约占89%）无菌制剂生产企业关键工序的洁净级别为C级（见附图2），16家（约占44%）企业灌装工序为C+B级以上（见附图3）。

在物料和产品检验方面，23家（约占64%）企业尽可能保证对原辅料进行全检，29家（约占81%）企业能够对成品进行全检（见附图4），其中5家（约占14%）企业由于没有标准品而不能完成全检；大部分企业能够对中间产品进行控制，但在控制项目的设定方面，缺少充分的科学评估。

在生产工艺及供应商的稳定性方面，有27家（占75%）药品生产企业未改变药品生产的工艺及参数；19家（约占53%）企业未变更过供应商（见附图5）。

在生产过程中动态监测方面，有19家（约占53%）无菌制剂生产企业能够做到前、中、后监测悬浮粒子；有7家（约占19%）企业能够做到微生物检测项目全过程监测（见附图6）。

在确认和验证方面，绝大部分企业对关键生产设备、生产工艺、清洁方法、检验方法开展了确认和验证，但只有23家（约占64%）企业真正开展了变更控制、偏差管理、风险评估，3家（约占8%）企业能够将年度质量回顾、验证和确认的数据运用于药品生产过程控制。

附图1 药品生产企业质量管理人员占比适应情况

附图2 无菌制剂企业关键工序洁净级别情况

附图3 药品生产企业灌装区洁净级别分布图

附图4 药品生产企业物料全检情况

附图5 药品生产企业供应商变更情况统计

附图6 药品生产企业动态监测情况统计

附表 新版GMP认证检查各类缺陷分布情况

在产品稳定性考察方面，有27家（占75%）企业开展了生产品种的稳定性考察工作；18家（占50%）企业对生产过程中的中间产品、半成品、待包装产品的有效期进行了考察；27家（占75%）企业对标准品、对照品及标准溶液、对照品溶液、菌种传代的使用和销毁进行了登记。

在自检方面，18家（占50%）企业认真开展GMP自检，并做了详细、切合实际的自检报告和自检记录。

缺陷项目集中于关键岗位和新要求

笔者对已按新版GMP实施认证检查的17家药品生产企业（北京市认证的5家和国家认证的12家），以及按1998年版GMP标准延续证书有效期的10家北京市药品生产企业现场检查中发现的缺陷进行了汇总。

通过汇总对比，笔者发现缺陷项目相对集中于关键岗位和新版GMP中的新要求。缺陷分布情况统计见附表。

“总缺陷占比”数据显示，企业的缺陷主要集中于质量控制和质量保证、文件管理及无菌附录。

“主要缺陷占比”数据显示，企业的主要缺陷主要集中于无菌附录、机构与人员及质量控制和质量保证。

“一般缺陷占比”数据显示，企业的一般缺陷主要集中于质量控制和质量保证、文件管理设备及物料与产品。

通过对本次调研数据和现场检查情况的汇总分析，笔者认为，企业实际执行情况与新版GMP要求的差距主要表现在7个方面：质量管理体系的有效性不足，人员培训的有效性、针对性和持续性不足，厂房设施防止污染和交叉污染的措施不足，物料管理方面的规范性和可追溯性不足，确认和验证的科学性与充分性不足，文件管理方面的规范性不足，无菌灌装操作风险的控制措施不足。

▲药监工作人员在药品生产企业检查