培美曲塞联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

李学昌,王 伟,尚立群,文 峰,李 军,刘军强

肺癌为临床最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占80%,确诊时70%～80%已属晚期,失去了手术治疗机会;临床治疗效果较差,病死率在恶性肿瘤中占首位[1];无法手术治疗,主要以放化疗为主的综合治疗,5年生存率10%左右[2]。本文总结采用体部伽玛刀治疗的局部晚期NSCLC 99例,其中23例联合培美曲塞单药化疗,观察近期疗效、急性不良反应及6～24个月生存期,以评价其对局部晚期NSCLC的治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 病例选择 2004年8月-2008年10月期间收治的符合本研究选择标准的Ⅲ期NSCLC 99例,男性68例,女性 31例,平均年龄62岁;卡氏评分(KPS)均≥60分,其中 KPS≥80分 72例;鳞癌56例,腺癌 38例,腺鳞癌 3例,大细胞癌 2例;肿瘤最大径(GTV)＜3 cm 19例,3.1～5.0 cm 62例,＞5 cm 18例。入组前均有病理学证据,并通过气管镜、纵隔镜、胸部及脑部CT扫描、超声(包括腹部、颈部及锁骨上区域)、全身骨显像检查,部分患者行肿瘤氟脱氧葡萄糖正电子断层核素扫描(FDG)或正电子发射体层摄影术(PET)/CT检查明确TNM分期(肿瘤淋巴结转移);并行心电图、血常规、血生化、肿瘤相关抗原等检查。联合培美曲塞化疗组(联合治疗组)23例,单纯伽玛刀治疗组(单放组)76例,两组患者病理类型、临床分期具有可比性。

1.1.2 选择标准 ①按国际抗癌联盟(UICC)(2002)TNM分期标准,经病理学或细胞学证实为NSCLC,分期为Ⅲa～Ⅲb期,因医学原因不能手术或拒绝手术的初治患者;②KPS≥60分;③无严重影响治疗计划按期完成的疾病;④治疗后1个月接受复查,2年内接受电话随访。

1.2 治疗方法

1.2.1 化学治疗 联合治疗组每个化疗周期第1天,培美曲塞(美国礼来公司)500 mg/m2,静脉滴注10 min以上,21 d为1个周期;第2个周期1周后行伽玛刀治疗,伽玛刀治疗后再按此方案化疗2个周期。

化疗前1周开始口服多种维生素片(含叶酸400 μ g)1片,1/d;治疗前1周及第4周期肌内注射维生素B121000 μ g各1次;化疗前1 d及化疗期间口服地塞米松片4 mg,2/d,以减少不良反应。用药期间5～7 d复查血常规1次,治疗中出现3/4级的白细胞减少或血小板减少等应用非格司亭(G-CSF)或白介素(IL)-11治疗。

1.2.2 伽玛刀立体定向放疗 患者取仰卧或俯卧位,真空体模固定,确定扫描范围后CT进行薄层(0.5 cm)扫描,扫描范围包括胸廓入口至肋膈角。三维治疗计划系统上输入带有定位标记的CT图像并依次画出体表轮廓、靶区及周围敏感组织。其中临床靶体积(CTV)包括原发灶及纵隔内任何＞1 cm的淋巴结,计划靶体积(PTV)在CTV的基础上外放1.0～1.5 cm;通常用50%～75%等剂量曲线包绕PTV 95%以上的范围,并用体积-剂量直方图(DHV)进行评估,最后将完成的治疗计划传输给伽玛刀治疗机进行治疗。

由于全身伽玛刀采用填充式三维适形放疗,对原发病灶和肿大淋巴结之间的区域不做照射,不做纵隔区域的预防性照射,使治疗区域内形成大小不等的相对独立的靶区。照射区域的缩小为提高靶区的绝对控制剂量和放射耐受性、减轻放射反应创造了条件[3]。因此,除靶区距敏感器官较近时给予不超过敏感器官的最高耐受限量外,给予原发病灶和肿大淋巴结的照射剂量和等剂量曲线基本相同。

设备为深圳奥沃国际公司生产的OUR-QGD型体部伽玛刀。单次治疗剂量为3.0～5.5 Gy,治疗次数为10～12次,总剂量 50～60 Gy。治疗剂量根据患者年龄、临床卡氏评分、肿瘤侵及范围、CTV、治疗中不良反应进行调整。

1.3 疗效及不良反应评价标准

1.3.1 疗效

1.3.1.1 近期 治疗结束后4周进行近期疗效判定,按WHO肿瘤疗效标准(1981)评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、无变化(NC)和进展(PD)。有效率=CR+PR患者数/可评价患者总数×100%。

1.3.1.2 远期 2年内定期随访,记录6、12、24个月生存率,同时观察近期与远期并发症,按肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology group,RTOG)标准评估不良反应[4]。

1.3.2 急性不良反应 正常组织急性反应按RTOG标准评价。主要观察骨髓抑制反应,肺、食管的放射不良反应,及恶心、呕吐等消化道不良反应。

1.4 统计学处理 应用SPSS 13.0统计分析软件,近期局控率、急性放射不良反应比较采用χ2检验。生存率计算采用Kaplan-Meier法,Log-rank检验其差异,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 治疗结束后1个月复查胸部CT或MRI显示病灶缓解及有效率见表1。近期有效率(CR+PR)联合治疗组为78.26%(18/23),单放组为76.32%(58/76),两者无统计学差异(P＞0.05,表 1)。

表1 联合治疗组和单放组近期疗效比较

2.2 生存率 6、12、24个月生存率,联合治疗组分别为86.96%、56.52%和34.78%,单放组分别为78.95%、44.74%和23.68%。两组生存率相比较,6个月生存率无统计学意义(P＞0.05),12、24个月生存率有统计学意义(P＜0.05,图1)。

图1 两组生存曲线

2.3 急性不良反应 主要急性不良反应有骨髓抑制(表现为白细胞或全血系细胞下降)、消化道不良反应、放射性肺炎及放射性食管炎。联合治疗组急性不良反应发生率分别为60.87%(14/23)、73.91(17/23)、13.04%(3/23)、21.74%(5/23);单放组急性放射不良反应发生率分别为32.90%(25/76)、40.79%(31/76)、10.53%(8/76)、17.11%(13/76)。以上急性放射不良反应按 RTOG标准[4]均属于1～3级,未见4级不良反应。两组比较,骨髓抑制及消化道不良反应有统计学意义(P＜0.05,表2)。

表2 两组急性放射不良反应比较

3 讨论

培美曲塞[5]是一种多靶点抗叶酸药物,作为新一代抗代谢类抗肿瘤药,其突出的特点在于通过对叶酸依赖性代谢途径中的关键酶进行多靶点抑制,导致嘌呤和嘧啶合成障碍,并抑制肿瘤细胞增殖。从作用机制分析,培美曲塞能作用于多个靶点,从而降低了肿瘤耐药的发生;而且在其作用的叶酸代谢途径中,被抑制的多个靶点之间可能存在协同作用。正是这些独特的优势使得培美曲塞较之传统抗叶酸药物具有更好的应用前景[6]。Gridelli等[7]研究表明,培美曲塞联合卡铂方案与吉西多滨联合卡铂方案相比,治疗晚期NSCLC的临床疗效相近,中位肿瘤进展时间(time to progression,TT P)和生存时间及1年生存率均相似。传统非小细胞肺癌化疗方案中多包括顺铂等铂类药物,骨髓抑制及消化道等不良反应较大,而培美曲塞有较好的耐受性及不良反应较低[8]。

放射治疗是局部晚期而不能手术的NSCLC治疗中重要的局部治疗手段[9]。但常规放射治疗疗效很差,主要原因是远处转移和局部未控或复发。很多研究认为,提高肿瘤的放疗剂量可以提高肿瘤局部控制率,从而提高疗效。有学者认为,消灭一个直径5 cm的NSCLC需要80～90 Gy,甚至100 Gy的放疗剂量[10]。而常规放疗受正常组织耐受剂量的限制,靶区平均剂量一般仅在60 Gy左右,所以常规放疗的剂量无法达到真正的肿瘤根治剂量。局部复发是肿瘤未控的主要因素之一,且肺部、食管、脊髓等放射并发症发生率较高,降低患者的生存质量。体部伽玛刀依照它特有的分散入射,集中打靶的设计特点,使放疗疗程缩短,剂量提高,并能降低正常组织的剂量,保护正常组织。我们根据不同病灶大小、健康因素、治疗中不良反应等调整放射剂量的研究结果显示全组近期有效率为78.26%,治疗效果较好。且放射不良反应较低。提示体部伽玛刀是一种较好的肿瘤局部治疗方式。

体部伽玛刀因其放射总剂量较大,治疗靶点更加精确,作用时间较长,对于局部肿瘤控制效果较好。本研究中两组患者近期有效率无明显差异。联合治疗组患者12、24个月生存率较单放组高。提示培美曲赛联合伽玛刀是一种治疗NSCLC疗效较高的方案。治疗过程中出现骨髓抑制、消化道等不良反应属于1～3级,未见4级不良反应。联合治疗组骨髓抑制反应及消化道不良反应经对症处理后都能继续坚持治疗,说明培美曲赛联合伽玛刀治疗较安全。

针对局部晚期NSCLC局部控制难、远处转移发生率高的临床特点,决定了肿瘤治疗必须采取局部和全身治疗相结合的综合治疗策略。化疗与放疗相结合,三维适形放疗与化疗相结合以及全身伽玛刀配合化疗的治疗方法逐渐受到关注。我们对23例局部晚期NSCLC患者采用培美曲塞化疗联合体部伽玛刀治疗结果显示,1、2年生存率高于单纯伽玛刀治疗患者;与单纯伽玛刀治疗相比,放射性肺炎、放射性食管炎的发生率类似,骨髓抑制反应及消化道不良反应略高。说明该方法对局部晚期非小细胞肺癌有较好的治疗效果,且并发症较少。

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