计数抽样检验程序(GB/T 2828.1-2003)运用于体外诊断试剂产品的研究

余会霞 周锡美 项利汉

艾博生物医药(杭州)有限公司 (杭州 310018)

计数抽样检验程序(GB/T 2828.1-2003)运用于体外诊断试剂产品的研究

余会霞 周锡美 项利汉

艾博生物医药(杭州)有限公司 (杭州 310018)

国内快诊产品的研发、生产在近几年得到快速的发展，国内市场不断增长的同时，很多企业也逐渐成为国外大公司的OEM生产基地。双方需建立OEM协议，在出厂检验这块越来越多的要求建立在共同的认知水平上， GB/T 2828.1-2003(国际标准为ISO2859-1：1999)成为各公司签署质量协议的共同语言。同时在一些法规中也有相应的要求，如美国联邦法规法典第21册第820部分质量体系法规(即21CFR Part 820 QSReg)中250条款明确规定抽样检验必须要有统计学依据。而GB/T 2828.1-2003正是建立在统计学依据上的用于指导抽样检验的技术性标准。本文分析了如何利用GB/T 2828.1-2003为快诊产品设定AQL，选取检验水平(Inspection level)，制定转移规则等。

GB/T 2828.1-2003 AQL 体外诊断试剂 抽样方案

体外诊断试剂主要应用于临床疾病监测以及血液筛查、食品检测、海关检验等，具有快速，简单的特点，因此通常称做快诊(Rapid Test)产品。这类产品基本都建立在抗原抗体的特异性结合上。在检测准确性上，绝大多数产品能达到90%以上，是一种很好的初筛产品。因此该类产品适用于计数抽样检验。

在近20年里，体外诊断试剂发展迅猛，但如何评价批产品的质量状况，即其出厂检验标准还处于初级阶段，很多公司大多依靠经验建立自己的检验规程，采用百分比检验放行产品，谈不上从统计学的角度去论证抽样检验方案的鉴别力、误判风险。

GB/T 2828.1-2003 (ISO2859-1:1999，IDT)适用于计数抽样检验场合，主要用于连续批的逐批检验，通过接受质量限(AQL)检索的计数抽样检验程序。

本文以早早孕产品为例，介绍如何从百分比检验转化为基于统计学的抽样检验，是一种对检验方法有意义的探索。

1 历史检验方法

表1

以上检验方案是典型的百分比检验，检验数量无论批量大小都固定不变，接受标准规定达到合格的百分数即可以放行产品，这样的检验方案我们无从了解其鉴别力、误判风险等。

2 分析

2.1 设定AQL(Acceptable quality limit)

要为该产品建立基于GB/T 2828.1-2003的抽样方案，必须要先找到每个项目的AQL，这是一个从无到有的过程。

当我们在产品研发的时候，已经积累了大量的临床数据，这些临床数据使我们可以在产品说明书上宣称我们的产品准确率可以达到99%，可以解释为该产品阴阳检出率必须达到99%，因此设定阴阳控制项目AQL如下：

阴性参考品 AQL=1.0(1%缺陷率)

阳性参考品 AQL=1.0(1%缺陷率)

而对于最低检出量，其标本浓度为产品阈值,是一个较低的浓度，临床上正常人在怀孕早期，尿液hCG的变化为指数型增长模式，同时受饮水多少的影响，晨尿与非晨尿，当天与次日相差巨大，在这个时期检验结果往往具有不确定性。因此采用以下方案为该项目设定AQL，从而保持检验方案的平稳变更。

根据GB/T2828.1-2003主表的设计原理，按照GB/T2828.1-2003主表的设计要求，n×AQL与接收数Ac有一一对应的关系。一次正常的接收数Ac与AQL的对应关系如下表：(摘自《GB/T 2828.1-2003理解与实施》P71)

根据表1，最低检出量项目 接收数Ac=2，检验量n=25；根据Ac值查表2计算AQL=80/25=3.2，为非优先AQL值，查取GB/T 2828.1-2003 表2-A，往前加严选取优先AQL值2.5。

表2

汇总各检验项目AQL如下：

表3

2.2 评价 AQL(Acceptable quality limit)

汇总历史上连续的25批检验数据,见表4，用MINITAB软件工具，与表3中的AQL做单比率假设检验，采用95%的置信区间，考察质量水平(不合格品百分数)是否满足设定的AQL。

表4

2.2.1 阴性参考品

假设 H0：p = 0.01(AQL 1.0)，H1：p < 0.01 (AQL 1.0)

用MINTAB软件计算，从STAT-Basic Statistics-1 Proportion入口，可得到下列结果：

精确P值=0.000<0.05，拒绝p = 0.01的原假设，样本p显著小于0.01，即当前产品质量水平显著大于AQL=1.0的控制水平。该项目选定AQL1.0是适宜的。

2.2.2 最低检出量

假设H0：p = 0.025(AQL 2.5)，H1：p < 0.025 (AQL 2.5)

用MINTAB软件计算，从STAT-Basic Statistics-1 Proportion入口，可得到下列结果：

表6

精确P值=0.000<0.05，拒绝p = 0.025的原假设，样本p显著小于0.025，即当前产品质量水平显著大于AQL2.5的控制水平。该项目选定AQL2.5是适宜的。

2.2.3 阳性参考品

假设 H0：p = 0.01(AQL 1.0)，H1：p < 0.01 (AQL 1.0)用MINTAB软件计算，从STAT-Basic Statistics-1 Proportion入口，可得到下列结果：

精确P值=0.000<0.05，拒绝p = 0.01的原假设，样本p显著小于0.01，即当前产品质量水平显著大于AQL1.0的控制水平。该项目选定AQL1.0是适宜的。

2.3 选定检验水平(Inspection level)

一般情况下，检验易使用Ⅱ水平，考虑到体外诊断试剂类产品检验为破坏性试验，大样本将破坏较多产品，检验成本较高；在临床上这类产品一般作为初筛产品，其检验结果应采用定量或准确性更高的产品来确诊，可允许一定的抽样风险；综合当前的控制水平，选定检验水平为S-4。完整的抽样方案如下：

表5

2.4 抽样方案总体评价(Sampling plan evaluation)

按照国际惯例，一般规定生产方风险α为5%，使用方风险β为10%，根据OC曲线上接受概率为95%和10%这两个点的不合格品率p0和p1，就可以定量计算抽样方案的鉴别力，即抽样方案区分好批与坏批的综合能力，一般以OR表示。OR=p0/p1，OR值越小，方案鉴别力越高，说明不合格品率一旦增高，接收概率迅速降低。但OR值越小，样本量将随之增大，检验费用将会增高。两相平衡，按照惯例，OR一般取值为3～10或更大一些。

根据表5，选取批量集中分布的档次Ⅳ和Ⅴ对应的抽样方案50(1,2)，80(2,3)，50(3,4)，80(5,6)，分析其鉴别力。

2.4.1 阴/阳性参考品

由上图可以看出，方案A的OR值为10.5，方案B的OR值为6.3，具有较强的鉴别力，符合方案设计要求。

2.4.2 最低检出量

由上图可以看出，方案A的OR值为4.63，方案B的OR值为3.4，具有很强的鉴别力，符合方案设计要求。

2.5 制定转移规则(Switching rule)

摘录了100批检验数据积分，检验状态调整情况如表6。

3 小结

新抽样方案运行一段时间以来， 各方面都比较平稳，生产和市场投诉反馈无异常波动，说明这种基于历史数据，结合说明书宣称，采用GB/T2828.1-2003原理制定的抽样方案是适宜而充分的。这样的抽样方案在公司接受质量体系考核，指导客户进货检验，达成质量协议方面都能提供充分的数据支持，有理有据。

[1]中华人民共和国国家标准 GB/T2828.1-2003/ISO2859-1:1999《计数抽样检验程序 第1部分：接受质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》

[2]马林，何桢主编 《六西格玛管理》 中国人民大学出版社

[3]肖惠，张玉柱主编 GB/T2828.1-2003 《计数抽样检验程序 第1部分：接受质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》理解与实施 中国标准出版社

Application of Sampling Procedures for Inspection by Attributes (GB/T 2828.1-2003 idt ISO2859-1:1999) for In-vitro Diagnostic Products

YU Hui-Xia ZHOU Xi-Mei XIANG Li-Han
ABON Biopharm (Hang Zhou) CO., LTD. (Hangzhou 310018)

Design and manufacturing of rapid tests in domestic market has been growing quickly in the recent years. Meanwhile, many domestic factories became to OEMs (Original Equipment Manufacturer) of international companies by degrees. Usually OEM agreement needs to be established between two parties and there is no doubt that finished products criteria is one of the most important part of the agreement. Both parties should be on the same page. Talking of products criteria, sampling is a key step. In additional to the requirements of OEM business, US FDA regulation coded as 21 CFR Part 820 also requires sampling plan shall be written and based on a valid statistical rational in section 250. GB/T 2828.1-2003 establishes sampling plans and procedures for inspection by attributes using statistical rationale. Accordingly GB/T 2828.1-2003 (ISO2859-1:1999,IDT) became the common base of OEM agreement. This article demonstrates how to apply of GB/T 2828.1-2003 for in-vitro diagnostic products including setting up AQL(Acceptance Quality Limit), selection of IL(Inspection Level) and establishing switching rules, etc.

ISO2859-1:1999,AQL,IVD product,sampling plan

1006-6586(2011)03-0008-05

：R446

：A

2011-02-16

余会霞，QC高级主管；周锡美，法规事务经理；项利汉，高级QC工程师