智能胰岛素泵及附件临床研究

辛凤鲜 陈晓通 赵恒坤 胡思源 王德惠 吴深涛 王斌

山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 (威海 264209)

智能胰岛素泵及附件临床研究

辛凤鲜 陈晓通 赵恒坤 胡思源 王德惠 吴深涛 王斌

山东威高集团医用高分子制品股份有限公司 (威海 264209)

以美敦力公司生产的Paradigm 快易达712智能胰岛素泵及附件做阳性对照，验证威高集团医用高分子制品股份有限公司开发的智能胰岛素及附件的安全性和有效性。两组均采用短效胰岛素诺和锐U100，分别对120例糖尿病患者进行治疗6天，两组受试者的血糖达标率和两组器械的安全性、临床适用性差异不显著。试验证明，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司开发的智能胰岛素泵及附件可安全用于治疗糖尿病患者。

糖尿病 胰岛素泵及附件 胰岛素 血糖水平

1 研究背景

人体胰腺分泌胰岛素时，同时存在两种分泌模式，一种是胰岛素基础分泌，即胰岛细胞24h不间断地释放小剂量胰岛素，以维持基础血糖不至于升高；第二种分泌方式是进餐后胰腺在短时间内分泌大量的胰岛素，以保证进餐后血糖不至于突然升高。正是有了这两种同时存在的胰岛素分泌，才使人体血糖得以维持在正常水平。胰岛素治疗的原则就是尽量模拟正常生理状态下的胰岛素分泌模式。对于糖尿病患者，目前多采用胰岛素强化治疗(一天注射4次胰岛素)模拟胰岛素分泌，但是这样并不能完全模拟胰岛素的生理分泌，注射后血中会出现一个过高的胰岛素峰，这种过高的胰岛素水平可能给身体带来不利的影响，有时还会引发低血糖症。而到了下次餐前，注射入体内的胰岛素已经被分解，血液中外来的胰岛素几乎没有，如果患者本身胰岛素分泌能力已经很差，血糖就难以控制在满意的水平。

山东威高集团医用高分子制品股份有限公司开发出了智能型胰岛素泵及附件。胰岛素泵治疗是采用人工智能控制的胰岛素输入装置,通过持续皮下输注胰岛素的方式,模拟胰岛素的生理性分泌模式，从而控制高血糖的一种胰岛素治疗方法。附件包括储药器和输注管路，临床与胰岛素泵配套使用。胰岛素泵疗法是进行胰岛素强化治疗的最佳手段，比多次皮下注射胰岛素更科学、先进和方便。国内外已应用胰岛素泵治疗糖尿病，该疗法又叫“持续皮下胰岛素注射”，能最大限度地模拟生理状态下胰岛素的分泌模式，为目前胰岛素疗法中的最佳方式。 使用胰岛素泵能更好地控制24h血糖，预防或减少糖尿病的并发症。在糖尿病患者的降血糖治疗中，常常会出现不同程度的低血糖症，而使用胰岛素泵，通过精确的胰岛素用量调节，可显著减少低血糖症的发生。此外，使用胰岛素泵后，患者可随意安排进餐时间，还可参加体育运动如跳舞、游泳、球类运动等，大大提高生活质量。为证明胰岛素泵的安全性和有效性，需要进行临床验证工作。临床验证工作在天津中医药大学第一附属医院和天津中医药大学第二附属医院进行。

2 研究目的

以美敦力公司生产的Paradigm 快易达712智能胰岛素泵及附件做阳性对照，采用短效胰岛素诺和锐U100，验证山东威高集团医用高分子制品股份有限公司开发的WG-Ⅰ智能型胰岛素泵及附件对于应用胰岛素治疗的糖尿病住院患者的安全性、有效性和适用性。

3 试验设计与试验方法

本试验采用随机分组、阳性泵平行对照、两中心研究、非劣效检验的方法。所选受试者为应用胰岛素治疗的糖尿病住院患者，按1:1比例随机分组。阳性对照组应用Paradigm 712 智能胰岛素泵及附件，该产品是美敦力公司第十代产品，目前在国内市场中技术最先进，应用最广泛。

本试验选用短效胰岛素诺和锐为治疗药品，由临床医生根据病人的不同情况设计胰岛素给予剂量和给付模式，按提供的说明书规范操作。治疗时间为6天，输注管路每48～72h更换一次。

血糖检测：自受试者带泵开始，每天早餐前、早餐后2h，午餐前、午餐后2h，晚餐前、晚餐后2h，睡前、凌晨3时检测血糖。

4 临床一般资料

4.1 病例来源和数量

选择天津中医药大学第一附属医院和天津中医药大学第二附属医院符合入选/排除标准的受试者进入本试验。

4.2 入选标准

(a)适用于胰岛素治疗的糖尿病住院患者；(b)年龄16～65周岁者；(c)知情同意并签署知情同意书者。

4.3 排除标准

(a)高渗性非酮症昏迷、神智不清患者；(b)伴有严重循环障碍的高血糖患者以及出现休克的患者；(c)严重的急慢性并发症以及心脏、肝、肾功能严重损害和其他全身性疾病、长期激素服药史，未接受过胰岛素治疗者；(d)患有精神性疾病、无自制力、不能明确表达者；(e)妊娠及哺乳期妇女以及近期准备怀孕者；(f)不能按照医生制定好的治疗方案自愿配合进行治疗的患者；(g) 3个月内参加过其他临床试验者；(h)过去的一年有两次以上严重低血糖或经常出现无意识低血糖的患者；(i)对胶布过敏者；(j)研究者认为不适合入组者。

4.4 剔除标准

(a)违反入选或排除标准者；(b)随机化后未使用胰岛素泵治疗者。

4.5 脱落标准

(a)研究者认为不宜继续使用胰岛素泵治疗者；(b)无论何种原因，受试者要求退出试验者。

5 临床评价标准

5.1 人口学资料和基线指标

年龄、性别、糖尿病病程、体重指数(BMI)。

5.2 有效性指标

5.2.1 血糖：每天早餐前、早餐后2h，午餐前、午餐后2h，晚餐前、晚餐后2h，睡前、凌晨3时检测8次血糖，对比治疗第一天(8次)和治疗最后一天(8次)的血糖变化情况。

5.2.2 血糖达标率：治疗6天，符合血糖控制标准的例数占全部观察例数的百分比。

注：血糖控制标准 依据2010年2月中国糖尿病防治指南制定标准:

(a)空腹血糖：理想≤6.1 mmol/L；良好≤7.0 mmol/L；

(b)非空腹血糖：理想≤8.0 mmol/L；良好≤10mmol/L。

(c)差 ：血糖空腹＞7mmol/L；非空腹＞10 mmol/L。

血糖控制在理想、良好为达标。血糖空腹按早餐前测定的血糖值计；非空腹血糖按三餐后2h血糖的平均值计，以血糖达标率为主要疗效观察指标。

5.3 安全性指标

描述低血糖、意外高血糖的发生和穿刺部位发生感染情况，说明原因。

注：低血糖的定义：(a)来自2005年ADA发表的低血糖诊断标准：血糖值≤3.9mmol／L或出现低血糖症状；(b)来自2001《实用内科学》陈灏珠 经典低血糖定义：有低血糖症状且血糖值≤2.8mmol/L。

5.4 临床适用性指标

5.4.1 胰岛素泵

(a) 胰岛素泵是否标识清晰、易于识别；

(b) 按键是否灵活可靠；

(c) 屏幕显示信息是否清晰、稳定；

(d) 操作是否方便灵活易于掌握。

5.4.2 附件

(a)外包装袋是否严密、标识清楚、易撕开；

(b) 输注管路的针尖是否容易皮下穿刺；

(c) 输注管路的储药器连接头与储药器的连接是否容易；

(d) 临床各阶段输注管路是否通畅；

(e) 储药器和输注管路各连接处是否严密，整个输注过程有无漏液现象发生；

(f) 输注管路针尖保护套是否无脱落现象。

6 统计学处理方法

6.1 统计分析人群

• 安全性评估人群(Saftey population)(SP)：包括签署知情同意书，且接受过一次安全性评估的受试者。

• 适用性评估人群(FIC)：包括签署知情同意书，且接受过一次适用性评估的人群。

• 符合方案人群(Per protocol)(PP)包括符合下面三个条件者：(1)有效的基线值；(2)符合方案，不违背方案中规定的入选/排除标准，完成全部评估；(3)依从性良好。

6.2 样本量估计

研究采用随机平行对照，试验组与对照组为1:1设计，试验的统计学检验拟采用非劣效性检验。根据试验方案，疗效评价指标为计数资料，最终以率的形式表示，所以根据率的非劣性检验样本量估计公式估算试验所需例数：

其中δ是等效标准(界值)，Uα、Uβ为单侧标准正态离差界值，N 为样本含量，P 是平均有效率， C为系数项。本试验α=0.05，β=0.2，检索到文献[3]中胰岛素泵注射胰岛素治疗糖尿病的有效率数据为96.0%，选取此数据作为平均有效率的估计；δ值由于没有专业方面的统一认识，我们按照惯例取对照组样本率的0.15，估算结果N=22。根据估计结果，我们将每组试验的有效病例数定为30例，符合统计学以及《医疗器械注册管理办法》的要求。为防止脱落造成病例数不足，筛选入选病例时放大20%，两组计划入组上限144例，临床试验过程中，每个研究机构的有效病例数试验组、对照组各达到30例即可终止试验。

6.3 统计分析方法

统计分析将采用SAS9.1统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，检验显著性水准为0.05。

• 基础值分析：人口学资料和其他基础值指标，采用统计描述的方法。

• 脱落分析：采用统计描述方法。

• 适用性分析：对两组的适用性指标、适用性观察指标，根据数据性质进行相应的描述性统计。组间比较：计量资料符合参数检验的进行参数检验，否则采用非参数检验方法；计数资料采用非参数检验方法。

• 安全性分析：安全性评价由不良事件和安全性观察项目构成，对不良事件进行统计描述，列出发生事件、持续时间、严重程度和器械的关系及其转归。比较两组的不良事件发生率，对安全性观察项目进行统计描述，必要时进行统计推断。

• 入选及完成情况：分别总结各中心入选及完成情况，并总结其相应统计分析人群的情况。列出脱落病例的详情。

• 人口学一般情况：对年龄、身高、体重及体重指数进行统计描述，列出均数、标准差、最小值、最大值。

• 临床疗效分析：评价方法同前。

• 安全性评价：分组描述不良事件的发生情况，每种不良事件的发生比例和数量。

7 临床试验结果分析比较

7.1 基线数据的分析比较

两中心受试者共入组122例，有两例脱落，实际完成120例。其中，试验组完成61例，对照组完成61例。脱落的原因为埋针处疼痛，发生在第二附属医院，试验组对照组各一例，序号分别为06和15。

入组完成本研究受试者试验组男28例，女32例；对照组男27例，女33例。分别对两组受试者的年龄、身高、体重和体重指数的平均值、标准差、最小值和最大值以及受试者试验前后的生命体征进行统计学分析得知：

• 两中心入组受试者空腹血糖数据比较，P=0.2484，差异无显著性，可以认定两中心入组受试者空腹血糖数据差异不显著，中心效应可以忽略；

• 对照组与试验组入组受试者空腹血糖数据比较，P=0.4610，差异无显著性；

• 不同中心和不同组间患者的病程统计，P值分别为0.6102和0.6838，结果显示无论是中心间还是组间差异均无显著性。

由此认定两组受试者空腹血糖及病程数据差异不显著，基线一致。

7.2 两组受试者血糖控制情况分析比较

两组受试者入组第六天血糖控制情况。空腹血糖达标情况两组比较，Kruskal-Wallis's检验p=0.7264，RIDIT与CPD分析两组差异也无显著性，P>0.05；非空腹血糖达标情况两组比较，Kruskal-Wallis's检验p=0.6435，RIDIT与CPD分析两组差异也无显著性，P>0.05。可以认定两组疗效数据差异无显著性。

7.3 两组受试者血糖达标率分析比较

两中心、两组受试者经过6天治疗后，血糖达标率与第一天相比均显著提高。其中，空腹血糖达标率不同中心间分别为77.67%和59.33%，非空腹血糖达标率均为61.67%；在对照组和试验组之间，空腹血糖达标率分别为66.67%和68.33%，非空腹血糖达标率分别为58.33%和65.00%。

7.4 两组器械临床治疗的安全性数据分析

两组器械在临床用于糖尿病治疗的过程中，共发生2例次低血糖(血糖为3.8mmol/l)事件和5例7次意外高血糖事件以及2例埋针处疼痛和1例针管处出血事件。其中低血糖事件试验组和对照组各发生1例次。低血糖发生后，试验人员对试验胰岛素泵、输注管路进行了仔细检查，检查结果显示泵和管路工作正常，剩余胰岛素的量与设定输注量相吻合，低血糖原因分别是进餐量少和餐后运动所致，均与试验器械无关。意外高血糖事件试验组3例4次，对照组为2例3次。高血糖发生后，试验人员分别对胰岛素泵、储药器和输注管路进行了全部排查，试验器械运行正常，经分析确认，高血糖发生的原因都是受试者食用了高糖食物，均与试验器械无关。埋针处疼痛事件试验组和对照组各1例。经试验人员检查，埋针部位均没有红肿、出血和渗出现象，疼痛原因无法判定，受试者要求终止试验。针管出出血事件发生在对照组。可能是由于注射针刺进了血管所致，更换输注管路和输注部位重新穿刺后，症状消失。

7.5 附件试验结果数据分析

试验期间内，胰岛素泵用附件根据要求需要进行更换。对于储药器，试验期间如果药液没有用至报警提示则不需要更换，输注管路要求每2～3天更换一次。

试验中，需要更换储药器的受试者有18例，其中对照组10例，试验组8例，所以储药器有效观察总例次为138例次，对照组70例次，试验组68例次。试验期间内，输注管路更换一次的有63例，两次的有53例，三次的有4例，总观察数量为301例次，其中对照组观察150例次，试验组观察151例次。以上观察的附件试验组和对照组均能达到设计要求。

8 临床试验效果分析与问题讨论

以上分析结果表明，试验胰岛素泵及附件与对照胰岛素泵及附件，在控制糖尿病患者血糖水平的试验治疗过程中表现出了一致的治疗效果：

• 有效性方面：采用短效胰岛素诺和锐为治疗药品，试验器械和对照器械在糖尿病患者控制血糖治疗过程中无显著性差异，总有效性不低于对照组。

• 安全性方面：试验器械与对照器械在治疗糖尿病的过程中所产生的不良事件的发生频率与风险水平基本一致；

• 临床适用性方面：两组器械均能达到预期的设计要求。

在用胰岛素泵治疗糖尿病的过程中，能使糖尿病人的血糖达标主要依赖于所用的降糖药物和医生的治疗方案，胰岛素泵作为输送药物的工具，安全、准确地将医生计划给予糖尿病人的胰岛素药物剂量输送到病人的体内，应该是衡量胰岛素泵更直观的技术质量指标。本研究用胰岛素泵治疗糖尿病人使其血糖达标，用以间接考察胰岛素泵的质量性能。

如果胰岛素泵给药剂量准确，达标率更多受胰岛素的治疗方案和糖尿病人个体化差异的影响。短期内一味地追求达标率会增加低血糖的发生风险；另一方面，专家认为不同的糖尿病人群血糖控制目标也不相同。本研究与文献报道[3]的达标率有一定的差距，我们分析原因在于文献使用了胰岛素强化治疗方案，除了血糖达标率显著提高外，低血糖率发生也随之升高。

本研究中，试验人员采用了稳健保守的胰岛素治疗方案，在尽量减少低血糖发生率的前提下对患者进行治疗研究，虽近期达标率低于文献报道，但避免了过多的低血糖反应，胰岛素使用方案个体化调整后，远期达标率应该与文献差别不大。此考虑立足于实现患者利益的最大化，充分遵从和践行了科学研究的伦理道德规范。

9 临床试验结论

试验结果表明，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司研究开发的智能型胰岛素泵与美敦力公司生产的Paradigm 快易达712智能胰岛素泵相比，安全性、有效性和临床适用性方面无显著性差异；附件输注管路和储药器与美敦力公司生产的储药器MMT-332A和输注管路MMT312S相比，临床适用性无显著性差异。因此，可以认为，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司开发的智能型胰岛素泵及附件可用于需要进行血糖控制的糖尿病病人。

10 存在问题及改进建议

临床中发现，试验器械与对照器械的输注管路中，用于埋置到皮肤下的针头过长，容易使患者产生恐惧心理，建议做相关改进。

[1]郑青山,孙瑞元,陈志扬.新药临床非劣性及等效性试验中的例数估计和等效标准.中国新药杂志,2003,12(5):368-71.

[2]刘玉秀,姚晨,陈峰,等.非劣性/等效性试验的样本含量估计及统计推断.中国新药杂志,2003,12(5):371-6.

[3]李佳芮,母义明,苏胜偶等.胰岛素泵与多次胰岛素皮下注射治疗2型糖尿病疗效对比分析.中国实用内科杂志，2008，28(8)：652-5。

Clinical Investigation of Intelligent Insulin Pump and Its Accessories

XIN Feng-xian CHEN Xiao-tong ZHAO Heng-kun HU Si-yuan WANG De-hui WU Shen-tao WANG Bin
Shandong Weigao Medical Polymer Co., Ltd (Weihai 264209)

Positive control was put into practice by Paradigm 712 insulin pump to verify the securities and availabilities of the intelligent insulin pump and its accessories manufactured by WEGO group.Total 120 diabetcs were treated for 6 days using regular insulin arspart U100 ,The otherness are unconspicuous that the ratio of subjects’blood sular are up to par.diversities are also inapparent about securities and clinical applicabilities between the two groups .So then, The intelligent insulin pump and its accessories manufactured by WEGO group can be uses to treat diabetes.

diabetes,insulin pump and its accessories,insulin,sugar content of blood

1006-6586(2011)03-0016-05

：R197.39

：A

2011-01-19

辛凤鲜，高级工程师，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司技术部副经理；陈晓通，高级工程师，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司副总经理；赵恒坤，高级工程师，山东威高集团知识产品部经理；胡思源，主任医师，天津中医药大学第一附属医院临床机构主任；王德惠，主任医师，天津中医药大学第二附属医院内分泌科主任；吴深涛，主任医师，天津中医药大学第一附属医院内分泌科主任；王斌，主治医师，天津中医药大学第一附属医院内分泌科医生