藿香正气滴心丸的制备工艺研究

谢予朋，闫 荟，孙世光

(中国人民解放军北京军区总医院药剂科，北京 100700)

藿香正气滴心丸的制备工艺研究

谢予朋，闫 荟，孙世光

(中国人民解放军北京军区总医院药剂科，北京 100700)

目的 制备包纳藿香正气方中脂溶性、挥发性和水溶性成分的新剂型滴心丸。方法 采用超临界CO2流体萃取法、水煮法，分别提取藿香正气方中的脂溶性、挥发性、水溶性成分，然后将脂溶性和挥发性成分制成滴丸，再将水溶性成分包裹在外形成滴心丸。结果 通过正交试验摸索出超临界CO2流体萃取脂溶性、挥发性成分的最佳条件，通过系列平行试验摸索出滴丸母核的最佳滴制条件和水溶性成分的提取工艺，最终制备成藿香正气滴心丸。结论 滴心丸吸取了滴丸与水丸的优点，克服了两种剂型各自的不足，减少了试药用量，缩短了溶散时间，使剂型进一步优化;滴心丸适用于水溶性和脂溶性物质均为有效成分的中药复方，属于剂型创新性研究成果。

滴丸;滴心丸;藿香正气方;制备工艺

藿香正气方出自《太平惠民和剂局方》，具宣化湿浊、疏畅气机、调理胃肠的功效，是中医治疗外感风寒、内伤湿滞所致恶寒发热、头重胀痛、胸膈痞闷、呕吐泄泻的首选方剂。原方有广藿香、白芷、紫苏叶、白术(炒)、陈皮等13味药材[1]。在2005年版药典中涉及藿香正气方的3种剂型均对原方进行了修改，即直接以广藿香油和紫苏叶油入药，药味数量也减至10味。目前涉及藿香正气方的各种剂型基本是以该方的脂溶性成分作为入药部位，这有悖于中药汤剂的传统用药方式，而滴心丸可以较好地解决这一矛盾。滴心丸是将脂溶性或挥发性物质制成滴丸，再以滴丸为母核，将水溶性提取物包裹在外形成的包心丸剂型，能将方中有效成分进行最大程度的汇集，进而发挥该方的最大临床效果。笔者选取苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷作为超临界流体的萃取对象，以萃取药渣和其余药材的水提物作为外层的包裹原料，研究了藿香正气滴心丸的制备工艺。现报道如下。

1 仪器与药材

CL10J3型超临界流体萃取机(北京合世科贸责任有限公司);ES－C1100型电子天平(湖南湘仪天平仪器厂);AY220型托盘分析天平(日本岛津公司);FZ102型植物粉碎机(天津泰斯特仪器有限公司);药典检验筛(浙江省上虞市纱筛厂)。

厚朴(姜制，批号为070807001)、白芷(批号为061114001)、苍术(批号为 070912004)、陈皮(批号为070428001)、半夏(批号为061218003)、甘草(批号为 070607002)、干姜(批号为 0061228003)、茯苓(批号为070428001)、大腹皮(批号为070428001)、广藿香油(批号为070628003)、紫苏叶油(批号为070712001)均购自北京仟草中药股份有限公司，经本院药剂科副主任药师闫荟鉴定，为正品;将厚朴(姜制)、白芷、苍术、陈皮粉碎为过40目筛细粉。

2 方法与结果

2.1 药材超临界流体萃取

2.1.1 试验设计

以萃取压力(因素A)、萃取温度(因素B)、解析釜Ⅰ压力(因素C)、解析釜Ⅰ温度(因素D)为变量，设计L9(34)正交表安排试验(表1)。

表1 因素水平表

2.1.2 正交试验

按2005年版《中国药典(一部)》中处方比例，每次试验取厚朴(姜制)、苍术、陈皮细粉各53.3 g和白芷80 g，混匀后装入1 L的萃取罐内，根据正交试验表安排试验，每次提取3 h，从解析釜Ⅰ中收集褐色提取物。取样品称重，计算挥发油收率，结果见表2。

表2 L9(34)正交试验结果

以萃取压力、萃取温度、解析釜Ⅰ压力、解析釜Ⅰ温度等因素为变量，进行超临界CO2萃取试验，采用直观分析法，从表2可知，解析釜Ⅰ压力对整体挥发油的收率影响最大，其次是萃取压力，而萃取温度对4味挥发性药材挥发油的收率影响最小。从方差分析表(表3)中也可以得出一致结论，即因素A(萃取压力)和因素C(解析釜Ⅰ压力)对萃取物收率的影响具有显著性，而萃取温度的影响不显著。经综合考虑，确定最佳工艺为A3B1C3D2，即萃取压力25 MPa、萃取温度30℃、解析釜Ⅰ压力9 MPa、解析釜Ⅰ温度45℃。

表3 方差分析表

2.1.3 验证试验

取厚朴(姜制)、苍术、陈皮细粉各53.3 g和白芷80 g，混匀，按照确定的最佳工艺重复操作2次，结果分别收集到挥发油4.599 0 g和4.742 8 g，收率分别为1.917%和1.977%，表明正交试验优选的工艺条件较佳，能达到预期效果。

2.2 滴丸制备

2.2.1 制备条件

冷却液:液体石蜡;滴距:10～12 cm;滴速:30 d/min;冷却剂温度:10℃;滴头:25 mg;药液温度:70℃。

2.2.2 辅料选择

根据以往滴丸制备的经验，在选择滴丸滴制条件上要注重辅料的选择，因此进行了滴丸试验，即每次称取2 g超临界萃取物，按表4中比例加入聚乙二醇(PEG)。

可见，在前述制备条件的基础上，试验3的基质和辅料比例为最佳滴制条件。

表4 基质与辅料的配比结果

2.3 水提物制备

2.3.1 水提取与不同浓度醇提取的比较试验

取超临界萃取后的药物残渣，按照处方比例添加茯苓、大腹皮、生半夏，每次加入7倍量的溶剂，回流提取2次，第1次2.5 h，第2次2 h。取所得溶液，过滤，以3 000 r/min转速离心处理8 min。相应的收率见表5。

表5 水提取及不同浓度醇提取的收率比较

可见，无论是常规煎煮还是回流提取，以水为溶剂提取的收率最高，不同浓度的乙醇对剩余药材的提取率影响较小，说明主要成分还是集中在水部位，故以水为溶剂提取超临界萃取后的药物残渣和其余药材。

2.3.2 水提取与不同浓度醇沉的比较试验

取超临界萃取后的药物残渣，按照处方比例添加茯苓、大腹皮、生半夏，加7倍量水，煎煮2次，第1次2.5 h，第2次2 h，合并水提液，浓缩至密度为1.044 g/mL。取适量水提液，分别用30%，50%，70%的醇沉淀，相应的收率见表6。

表6 不同浓度醇沉的收率比较

可见，整体醇沉的收率较为接近，从实际生产和成本两方面考虑，可以选用50%的乙醇沉淀工艺。

2.4 滴心丸制备

以滴丸作母核，将干燥的水提醇沉物与其他辅料混合，用水泛丸或模压法包裹在外形成滴心丸，必要时以欧巴代包衣。每丸重(125±11.2)mg。全天用量16丸，每日2次，每次8丸。

3 讨论

藿香正气方是临床常用的中成药，被历代医家称为“祛湿圣药”。笔者在成功研制六味地黄滴心丸的基础上[2]，将滴心丸剂型发展到藿香正气方中，较好地克服了目前市售藿香正气各类剂型均存在的某些弊端，增加了方剂中的有效成分(外层为水溶性成分，内层为脂溶性成分)，减少了服药量，提高了生物利用度(外层水溶性成分崩解较快，平均崩解时限小于20 min)。

在制备藿香正气方的滴丸母核时，萃取压力是最重要的参数之一[3]。当温度一定时，萃取压力增加，液体的密度增大，将使溶解度提高。试验数据证实了这一点，在萃取压力升为25 MPa时，挥发油的萃取率明显提高。在分析正交试验结果的过程中和单独改变萃取压力与解析釜Ⅰ压力之差的试验中发现，解析釜Ⅱ压力的控制对整体试验结果也有一定影响，压力差过大，会降低挥发油的萃取率。由表3可知，萃取温度对挥发油的萃取率无显著性影响，但在直观分析中，解析釜Ⅰ温度对萃取率的影响却仅次于解析釜Ⅰ压力，表明解析釜Ⅰ温度的作用不可忽视。看似矛盾的结论恰恰说明藿香正气方中挥发性药材中挥发油的一些特性，即整体挥发油的沸点较低，用较高萃取压力就可使CO2流体进入药材组织提取出有效物质;同时，解析釜Ⅰ温度也不宜超过50℃，否则在放气的时候，挥发油极易随CO2气体排出而造成损失。

从表5和表6可以看出，超临界萃取过的药材和未经提取的药材(茯苓、大腹皮、半夏)，其主要成分集中在水部位，即使用醇提，提取率也未见明显提高，这也从侧面说明拆方分别提取的可行之处，为全面提取该方中有效物质提供了数据支持。

[1]许济群，王绵之.方剂学[M].北京:人民卫生出版社，1997:211－212.

[2]赵汉臣，闫 荟，靳英华，等.滴心丸的制备方法研究[J].中国药房，2008，19(15):1 146－1 147.

[3]谢予朋，李平华，闫 荟，等.正交试验优选超临界CO2流体法萃取藿香正气方中挥发油的工艺[J].中国药房，2008，19(27):2 111－2 112.

Analysis of Preparation of Huoxiang Zhengqi Dripping Core Pills

Xie Yupeng，Yan Hui，Sun Shiguang
(Department of Pharmacy，General Hospital of Beijing Military Region，PLA，Beijing，China 100700)

Objective To prepare the new Huoxiang Zhengqi Dripping Core Pills formulation which contains the water－soluble，liposoluble and volatile constituents.Methods Volatile，liposoluble and water－soluble constituents were extracted with SFE－CO2and water decoction.The dripping core pills were prepared with liposoluble and volatile constituents before being coated with water－soluble constituents.Results The best extraction method of volatile and liposoluble constituents with SFE－CO2were optimized by orthogonal design.The Huoxiang Zhengqi Dripping Core Pills were prepared with liposoluble and water－soluble constituents.Conclusion As compared with watered pills and dripping pills，dripping core pills has the advantages of both but overcome their shortages in that the dosage form was optimized，the amount of the reagent was less and the resolving time was shorter.Dripping core pill is a new formulation suitable for traditional Chinese Medicine compounds in which liposoluble and water－soluble components were both active compounds.

dripping pill;dripping core pill;Huoxiang Zhengqi formulation;preparation

TQ461;R284.1

A

1006－4931(2011)03－0028－03

2010－03－29;

2010－07－20)

谢予朋，博士研究生，主管药师，研究方向为中药新剂型的开发，(电话)010－66721840－1032(电子信箱)1xyp@sohu.com。