2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的合成

赵德明，韩太平，赵秋霞，张建庭，金宁人

（1浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江 杭州 310032；2杭州民生药业有限公司，浙江 杭州 310011）

研究开发

2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的合成

赵德明1，韩太平1，赵秋霞2，张建庭1，金宁人1

（1浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江 杭州 310032；2杭州民生药业有限公司，浙江 杭州 310011）

采用间苯二甲醚为原料，经酰化、脱甲基、磺化一系列的反应合成2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮，并对其物料配比、催化剂用量、反应温度以及反应时间等因素作了探索。结果表明酰化反应较佳条件为：以二氯甲烷为溶剂，n(间苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)∶n(无水AlCl3)=1∶1.05∶1.05，反应温度0～5 ℃，反应时间3 h。脱甲基反应较佳条件为：以二氯甲烷为溶剂，n(2,4-二甲氧基二苯甲酮)∶n(无水 AlCl3)=1∶1.05～1.10，反应温度20～25 ℃，反应时间3 h；磺化反应较佳条件为：以乙酸乙酯为溶剂，n(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)∶n(氯磺酸)=1∶1.05，室温反应12 h。以间苯二甲醚计总收率为72.35%，2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的HPLC纯度为99.31%。2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮及中间体产品结构经1H-NMR、13C-NMR 和FT-IR分析表征确认。

2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮；酰化；脱甲基；磺化

Abstract：Through acetylation，demethylation and sulfonation，2-hydroxy-4- methoxy-5-sulfonic acid benzophenone was synthesized from resorcinol and the experimental conditions，such as materials ratio，reaction temperature and reaction time，were investigated. Proper experimental conditions for acetylation reaction were found as：n（1,3-dimethoxy benzene）∶n（benzoyl chloride）∶n（anhydrous AlCl3）= 1∶1.05∶1.05，reaction temperature 0—5 ℃，reaction time 3 h；proper demethylation reaction conditions were found as：n（2,4-dimethoxy-benzophenone）∶n（anhydrous AlCl3）= 1∶(1.05～1.10)，reaction temperature 20—25 ℃，reaction time 3 h；proper experimental conditions for sulfonation reaction were found as：n(2-hydroxy-4-methoxy benzophenone)∶n(chlorosulfonic acid)= 1∶1.05，room temperature. The yield of 2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone was 72.35% based on 1,3-dimethoxy benzene and the purity was 99.21% as determined by HPLC. The molecular structures of 2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone and its intermediates were identified by1H-NMR，13C-NMR and FT-IR.

Key words：2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone；acylation；demethylation；sulfonation

2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮是一种重要的紫外线吸收剂（UV-30也称BP-4），属于二苯甲酮类紫外线吸收剂中的一种。20世纪60年代我国开始研制、开发和生产二苯甲酮类紫外线吸收剂。一般认为二苯甲酮类紫外线吸收剂的作用机理是强烈的选择性吸收高能量的紫外光，并进行能量转换以热能形式或无害低能辐射将能量释放或消耗掉。我国的紫外线吸收剂除了二苯甲酮类外，还有苯并三唑类、三嗪类和受阻胺类。近几年来，它们都有了不同程度的发展，但是二苯甲酮类紫外线吸收剂，由于性能优良，使用广泛，深受用户欢迎，仍占光稳定剂的重要地位。

有关 2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮现有的合成路线均以间苯二酚为起始原料[2-17]。路线一，以间苯二酚为起始原料首先合成 2,4-二羟基二苯甲酮，再甲基化生成2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，最后磺化反应制备得到目的产物。其中涉及 2,4-二羟基二苯甲酮的合成方法有间苯二酚与三氯甲苯缩合、苯甲酸和间苯二酚缩合反应、苯甲酰氯和间苯二酚缩合和邻苯二甲酸酐与间苯二酚缩合[3-7]，这使得步骤过长，产品的纯度、收率、成本、色泽均存在较大问题，不太适宜工业化生产。路线二，以间苯二酚为起始原料首先合成间苯二甲醚，然后在无水三氯化铝作为催化剂的条件下，与苯甲酰氯进行Friedel-Crafts反应，生成 2,4-二甲氧基二苯甲酮，2,4-二甲氧基二苯甲酮经水解得到 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮（UV-9），2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮经磺化反应得到2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮[2]，此路线存在原料廉价易得，所得产品存在色泽好和质优等特点。作者以间苯二甲醚为原料，重点研究了酰化、水解以及磺化反应条件，采用的溶剂易回收且廉价，反应时间明显缩短，产品纯度和收率明显较高，因而与之比较具有反应条件温和，易操作，生产能力高，经济效益良好等优点，有较好的工业化前景，经实验优化后，得到高纯度的 2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮及其中间体，产品结构经1H-NMR、13C-NMR和FT-IR分析表征确认，与文献[8-17]一致。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

间苯二甲醚（CP，99%），江苏淮安德邦化工有限公司；氢氧化钠（CP，98.0%），上海虹光化工厂；苯甲酰氯（CP，98.0%），上海凌峰化学试剂有限公司；无水 AlCl3（98.5%），上海美兴化工有限公司；无水硫酸镁（CP，98%），莱州市长河化工有限公司；二氯甲烷（CP，99.0%），上海凌峰化学试剂有限公司；20%发烟硫酸，浙江杭州双林化工试剂厂；氯磺酸（CP，99.5%），浙江鼎龙化工厂；乙酸乙酯（CP，99.5%），上海市振兴化工二厂。

WRS-1A 型 数 显 熔 点 测 定 仪 ； Jasco FT/IR-460plus型红外光谱仪；Merecury Plus-400型核磁共振仪；LC-10AT VP高效液相色谱仪（日本SHIMADZU）。

1.2 实验过程

1.2.1 2,4-二甲氧基二苯甲酮的合成

将6.1 g 间苯二甲醚、6.2 g无水AlCl3、31 mL二氯甲烷加入到四口烧瓶中，用冰水浴控制温度在0～5 ℃，2 h内滴加5.5 mL苯甲酰氯，加完后在0～5 ℃搅拌反应3 h。反应结束后在冰水浴控制系统温度下边搅拌边加入一定量的水，然后用二氯甲烷萃取，有机层用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，常压蒸馏出有机溶剂，得 2,4-二甲氧基二苯甲酮，HPLC纯度99.85%，收率92.51%。熔点87.5～87.9 ℃（文献值86～88 ℃）[8-10]。

1.2.2 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮的合成

将5.0 g 2,4-二甲氧基二苯甲酮、30 mL二氯甲烷加入到四口烧瓶中，控制温度在20～25 ℃时1 h内分批加入3.0 g无水AlCl3，加完后在20～25 ℃搅拌反应3 h。反应结束后在冰水浴控制系统温度下边搅拌边加入一定量的水，然后用二氯甲烷萃取，有机层用水洗涤得浅黄色澄清溶液，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，常压蒸馏出有机溶剂，得淡黄色针状固体 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮，HPLC纯度99.05%，收率85.87%。熔点62.5～64.2 ℃（文献值63～65 ℃）[11-16]。

1.2.3 2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的合成

将3.0 g 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、30 mL乙酸乙酯加入到四口烧瓶中，室温下1 h内滴加1.6 g氯磺酸，加完后在室温下搅拌反应12 h。反应结束后在冰水浴控制系统温度下边搅拌边加入一定量的水，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，得到浅黄色澄清溶液，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，常压蒸馏出有机溶剂，得2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮，HPLC纯度99.31%，收率91.08%。熔点188.5～189.8 ℃（文献值188～190 ℃）[16-17]。

2 结果与讨论

2.1 合成2，4-二甲氧基二苯甲酮的因素探讨

2.1.1 催化剂用量对反应的影响

以间苯二甲醚和苯甲酰氯为原料合成 2,4-二甲氧基二苯甲酮的反应为C-酰化反应，属于傅-克反应中重要的一类。反应时必须加入路易斯酸或质子酸以增强酰化剂的亲电能力，使反应得以顺利进行。本研究采用无水 AlCl3为催化剂，在 n(间苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)=1∶1，苯甲酰氯滴加时间2 h，温度0～5 ℃，滴加完毕后继续反应3 h条件下，探讨无水三氯化铝用量对酰化反应收率的影响，结果见表1。

表1 催化剂用量对酰化反应的影响

由表1可以看出，在苯甲酰氯一定情况下，无水 AlCl3用量多反而不好，主要原因可能是 AlCl3在后处理过程中以絮状氢氧化铝形式存在而且有一定的黏性，造成了很多产品的损失，所以 AlCl3不能过量太多。同时，考虑到无水 AlCl3与水快速分解生成氢氧化铝而使催化剂失活，还容易引发一些副反应，故较佳催化剂用量n(间苯二甲醚)∶n(无水AlCl3)=1∶1.05。

2.1.2 反应温度对反应的影响

选择催化剂用量为 n(间苯二甲醚)∶n(无水AlCl3)=1∶1.05，其它条件同2.1.1节，考察反应温度对酰化反应的影响，结果见表2。

表2 温度对酰化反应的影响

对一般化学反应而言，由 Arrhenius方程[18-19]知，温度越高，反应速率常数越大，反应速率越快。但在主反应速率增大的同时，副反应速率也在加快，存在一个主副反应竞争的问题。由表2可知，随着温度的增加，产物收率有所减少，高温对反应不利。因此，该反应温度控制在0～5 ℃为宜。

2.1.3 物料配比对反应的影响

物料配比是指间苯二甲醚和苯甲酰氯的摩尔比，选择催化剂用量为 n(间苯二甲醚)∶n(无水AlCl3)=1∶1.05，其它条件同2.1.1节，不同物料配比对反应的影响见表3。

表3 物料配比对酰化反应的影响

由于酰基是吸电子基团，芳香环上引入酰基后，芳环上电子云密度降低，因此不易发生多酰化、脱酰基或分子重排等副反应，酰化反应的收率都比较高。由表3可知，随着苯甲酰氯的量增大，收率先增加后减少，在摩尔比为1∶1.05时，收率最高。当摩尔比为 1∶1.10时收率稍微有所下降，但下降幅度很小。通常酰化反应的酰化剂与被酰化物的摩尔比为1∶(1.05～1.1)。因此，增大苯甲酰氯的用量无益于反应产率的提高，故较佳的物料配比n(间苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)=1∶1.05。

2.1.4 溶剂用量对反应的影响

在 n(间苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)∶n(无水AlCl3)=1∶1.05∶1.05，反应温度0～5 ℃，苯甲酰氯滴加时间2 h，反应时间3 h，探讨溶剂二氯甲烷用量对实验的影响，结果见表4。

由于催化剂无水 AlCl3的加入量超过苯甲酰氯的当量，因而必须解决反应液的流动性问题，因此需要加入有机溶剂，改善相接触状况。从表4可以看出，溶剂用量对反应的影响不大，只要能够把原料溶解即可，选择n(溶剂)∶n(间苯二甲醚)=11∶1。

表4 溶剂用量对酰化反应的影响

2.2 合成2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮的因素探讨

2.2.1 温度对反应的影响

在 n(2,4-二甲氧基二苯甲酮)∶n(无水AlCl3)=1∶1.05，二氯甲烷为溶剂，无水AlCl3加入时间1 h，反应时间3 h，探讨反应温度对实验的影响，结果见表5。

表5 温度对脱甲基反应的影响

由表5看出，在相同物料配比，相同有机溶剂用量下，反应温度对脱甲基反应的影响不是很大。无论从产品 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮熔点还是收率来看，反应温度为 20～25 ℃时较好，选择脱甲基反应的温度为20～25 ℃。

2.2.2 催化剂用量对反应的影响

选择温度为20～25 ℃，其它条件同2.2.1节，探讨催化剂无水 AlCl3用量对实验的影响，结果见表6。

表6 催化剂用量对脱甲基反应的影响

从表6中看出，催化剂无水AlCl3稍微过量是有利于2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮的生成，主要原因是整个反应体系不可能绝对无水，无水 AlCl3在有水的情况下是极易水解的，因而在探讨无水 AlCl3用量的时候，一定要过量，把水解的情况考虑进去，所以无水AlCl3一定要过量一些。但无水AlCl3用量多反而不好，主要原因可能是 AlCl3在后处理过程中以絮状的氢氧化铝形式存在而且有一定的黏性，造成了很多产品的损失，所以AlCl3不能过量太多。选择n(2,4-二甲氧基二苯甲酮)∶n(无水AlCl3)=(1∶1.05)～(1∶1.1)为较佳值。

2.2.3 反应时间对收率的影响

选择温度为20～25 ℃，其它条件同2.2.1节，反应时间对实验结果影响见表7。

表7 反应时间对脱甲基反应的影响

从表7可以看出，反应时间的增加对产物收率影响不大，选择反应时间3 h为宜。

2.3 合成 2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的影响因素探讨

2.3.1 磺化剂种类对反应的影响

磺化法反应的试剂种类很多，主要有硫酸、发烟硫酸、三氧化硫和氯磺酸，有时也用到氨基磺酸和亚硫酸盐。本反应选择98%浓硫酸、20%发烟硫酸和氯磺酸来进行实验，n(磺化试剂)∶n(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)=1∶1，磺化剂滴加时间1 h，滴加完毕后，室温反应反应12 h，结果见表8。

表8 磺化剂种类对磺化反应的影响

磺化试剂的选择原则是：①尽可能使反应体系控制在靠近π值的范围内，这可抑制二磺化副反应；②磺化试剂不应过量较多，这即可减少产品损失，又可减少三废量。由表 8，可以看出，在相同物料配比和有机溶剂用量下，磺化试剂的种类对反应还是有影响的，无论从收率角度还是从熔点值来看，氯磺酸都比98%浓硫酸和20%的发烟硫酸要好，所以选择氯磺酸作为磺化试剂来进行其它实验条件的探索。

2.3.2 物料配比对反应的影响

选择氯磺酸作磺化试剂，其它条件同2.3.1节，探讨 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和氯磺酸的摩尔配比对实验的影响，结果见表9。

表9 物料配比对磺化反应的影响

氯磺酸是不生成水的磺化试剂，当氯磺酸不过量时，其产物是磺化物而不是氯磺化物。故氯磺酸一磺化时，氯磺酸的用量为其理论用量，但磺化试剂的用量与体系中磺化试剂浓度紧密相关，磺化剂试剂的浓度较低有利于抑制副反应的发生，但却要消耗大量的磺化试剂，而较高浓度的酸用量虽然少，却容易产生二磺化和砜生成的副产物。较佳物料配比 n(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)∶n(氯磺酸)=1∶1.05。

2.3.3 温度对反应的影响

选择 n(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)∶n(氯磺酸)=1∶1.05，其它条件同2.3.1，探索温度对反应的影响，结果见表10。

表10 温度对磺化反应的影响

由于磺酸基是吸电子基团，副反应具有较高的活化能且主、副反应活化能差较大，低温反应有利，因此可以抑制连串副反应的发生。同时，磺化反应大量的反应热应当及时移除，否则温度升高，会加剧磺化副反应的发生，使产品品质变坏。由表 10看出温度对磺化反应的影响比较明显，当温度在30～35 ℃时产品收率却不如温度为 10～15 ℃时的高，究其原因是随着温度升高，磺化副反应加剧，影响了产品收率。

2.

3.4 反应时间对收率的影响

选择氯磺酸作催化剂，其它条件同2.3.3，反应时间对实验结果影响见表11。

表11 反应时间对磺化反应的影响

从理论上讲，反应时间加长会促进物料的充分反应，使产品纯度和收率都增加，故反应时间越长越好。但实际上也要考虑到反应时间的增加，会增加产品的生产成本以及副产物的产生，从表11可以看出，反应时间的增加对产物收率影响不大，可能的原因是主副反应在时间增长条件下，变化情况基本相当，选择反应时间12 h为宜。

3 结 论

（1）采用间苯二甲醚为原料，经酰化、脱甲基和磺化一系列的反应制备得到了 2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮，以间苯二甲醚计总收率为72.35%，HPLC纯度为99.31%。

（2）酰化反应较佳条件：间苯二甲醚、苯甲酰氯和无水AlCl3摩尔比为1∶1.05∶1.05，温度0～5℃，苯甲酰氯滴加时间2 h，反应时间3 h，所得2,4-二甲氧基二苯甲酮收率 92.51%，HPLC纯度99.85%。脱甲基反应较佳条件：2,4-二甲氧基二苯甲酮与无水 AlCl3摩尔比为(1∶1.05)～(1∶1.1)、温度20～25 ℃，无水AlCl3加入时间1 h，反应时间3 h，得 2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮收率 85.87%，HPLC纯度99.05%。磺化反应较佳条件：磺化剂选择氯磺酸，2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮和氯磺酸摩尔比为1∶1.05，室温下1 h内滴加完氯磺酸后继续反应12 h，得目标产物2-羟基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮收率91.08%，HPLC纯度99.21%。

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Synthesis of 2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone

ZHAO Deming1，HAN Taiping1，ZHAO Qiuxia2，ZHANG Jianting1，JIN Ningren1
（1School of Chemical Engineering and Materials Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310032，Zhejiang，China；2Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Hangzhou 310011，Zhejiang，China）

TQ 247.5

A

1000–6613（2011）04–0857–06

2010-10-18；修改稿日期：2010-10-27。

浙江省自然科学基金（Y5100075）及中国博士后科学基金（20100471716）项目。

及联系人：赵德明（1976—），男，博士，副教授，主要从事有机合成和持久性污染物治理方面的研究。E-mail dmzhao@zjut.edu.cn。